Er det behov for luteal støtte i modifiserte naturlige sykluser frosne embryooverføringssykluser

Mål: Målet med denne RCT er å vurdere om bruken av lutealstøtte forbedrer resultatet av modifiserte naturlige syklusfrozen embryooverføring (FET) behandlinger.

Bakgrunn: Uten progesteron er det ingen graviditet. Etter eggløsning blir den endokrine funksjonen til follikkelendringene og progesteron som erstatter østradiol det viktigste sekretoriske produktet. I follikulærfasen bygger den økende mengden østradiol som skilles ut av den voksende follikkelen opp endometrium, mens i lutealfasen progesteron, hovedproduktet til corpus luteum, forbereder endometrium for implantasjon. Denne prosessen kalles desidualisering. Hvis implantasjon oppstår, opprettholder humant korionisk gonadotropin (HCG) som er utskilt av trofobblastene funksjonen til corpus luteum. Denne fortsatte aktiviteten må opprettholdes opp til uke 7-9 av svangerskapet når hormonutskillelsesaktiviteten blir overtatt av morkaken (luteo-placental skift) og korpus luteum regreserer.

Under in vitro -befruktning (IVF) brukes gonadotropiner for å indusere multifollikulær utvikling og derfor etter oocytthendige ("eggløsning") dannes flere korpora -lutea. Samtidig, delvis på grunn av de supraphysiologiske steroidnivåene som er oppnådd under stimulering og delvis til fjerning av granulosa -cellemassen under gjenfinningen, er aktiviteten til disse kopora -lutea fortsatt utilstrekkelig og luteal støtte, først og fremst i form av progesteron, er nødvendig for å oppnå suksess.

Embryo -kryokonservering har blitt tilgjengelig like etter den første vellykkede IVF -behandlingen. I noen av IVF -behandlingene er det planlagt kryokonservering, mens i andre overskuddsembryoer er frosset. Som et resultat av den for tiden tilgjengelige forklingingsteknologi kan det forventes en nær 100% overlevelse ved tining.

Frosne embryoer kan overføres i henhold til forskjellige protokoller:

1. True Natural Cycle FET (TNC-FET): I disse tilfellene blir spontan follikkelvekst fulgt av spontan eggløsning og tidspunktet for embryooverføringen (ET) er tidsbestemt i henhold til den spontane luteiniserende hormonet (LH) bølgen
2. Modifisert Natural Cycle FET (MNC-FET): I disse tilfellene er follikkelvekst spontan, men eggløsning induseres med HCG-injeksjon så snart follikkelen når modenhet og ET er tidsbestemt til triggerinjeksjonen
3. Stimulert syklus FET (SNC-FET): I disse tilfellene induseres follikkelvekst med orale midler eller gonadotropiner, og når blyfollikelen når modenhet, er HCG-injeksjon gitt for å indusere eggløsning og ET er tidsbestemt til triggerinjeksjonen
4. Kunstig, hormonerstatningssyklus (HRT-FET): I disse tilfellene er eggstokkene ikke aktive, men østradiol blir gitt for å bygge opp endometrium, og når riktig tykkelse er nådd, blir progesteron lagt til å forberede seg på implantasjon i henhold til de tilgjengelige bevisene de forskjellige tilnærmingene er like effektive. Mange klinikker favoriserer HRT -syklusen da den tillater fleksibel planlegging av embryooverføringen. Nyere publikasjoner har rapportert om en høyere forekomst av hypertensive komplikasjoner under graviditeter unnfanget i en HRT -syklus. Denne observasjonen skiftet til å fokusere igjen på FET -behandlingene fra Natural Cycle.

Det vanlige temaet i MNC-, TNC- og SNC FET -sykluser er at et korpus luteum dannes og dets aktivitet ikke blir kompromittert av supraphysiologiske steroidnivåer og oocytthenting heller. Til tross for dette, i de fleste klinikker, på samme måte som den ferske IVF-ETS, administreres luteal støtte også i FET-sykluser. Fordelen med luteal støtte i NC-FET-sykluser er imidlertid tvilsom. Ulike grupper har studert de potensielle fordelene med luteal støtte i de forskjellige typene på NC-FET-sykluser.

En studie har vist at sjansen for levende fødsel ble redusert (25,7% VS 41,1%) i TNC FET -sykluser når serumprogesteronnivået var under 10 ng/ml. En annen studie, basert på utfallet av nærmere 400 FET -sykluser, klarte ikke å finne en fordel med luteal støtte. Basert på utfallet av forskjellige typer FET -sykluser, observerte de imidlertid en lavere levende fødselsrate når serumprogesteronnivået var under 7,8 ng/ml. Til slutt observerte de også suboptimalt utfall når serumprogesteronnivået var over 20,3 ng/ml. Til slutt fant en annen gruppe ikke en forskjell i progesteronnivået blant gravide og ikke-gravide deltakere som ikke brukte luteal støtte i en RCT. De var heller ikke i stand til å identifisere et progesteronnivå som kunne diskriminere blant gravide og ikke-gravide kvinner.

Flere RCT -er evaluerte de potensielle fordelene ved luteal støtte. Én forskningsgruppe har tilfeldig gitt kvinner til luteal støtte vs ingen luteal støtte i en RCT av MNC-FET. Klinisk graviditet, spontanabort og levende fødselsrate var like i de to gruppene. En annen gruppe, i en studie av lignende design, klarte heller ikke å vise forbedret klinisk utfall med luteal støtte i MNC-FET-sykluser. To større RCT-er av TNC-FET har imidlertid rapportert forbedret klinisk utfall med luteal støtte. Metaanalyser har rapportert motstridende resultater. Den ene har vist forbedret levende fødselsrate med luteal støtte i TNC-Fet mens den ikke er funnet noen fordel i MNC-FET-sykluser. Whiel to andre metaanalyser har funnet høyere klinisk graviditetsrate i sykluser med progesteronstøtte. Oppsummert kan man konkludere med at litteraturen er i konflikt med fordelene med luteal støtte i MNC-FET-sykluser og til og med diskutere en potensiell negativ effekt av høye serumprogesteronnivåer.

Basert på ovennevnte oppstår spørsmålet om det er behov for luteal støtte i MNC-Fet-behandlinger? Studieprotokoll: For å svare på dette spørsmålet planlegger etterforskerne å utføre en prospektiv, multisenter randomisert pilotstudie.

Etterforskerne planlegger å registrere kvinner mellom 18-40 år (på vitrifiseringstidspunktet) som har minst en god morfologi blastocyst (BC) frossen (morfologi 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3A, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 3BA, 4BBBAba og hvem som planlegger å gjennomgå enkelt frosset tint blastocystoverføring. I tillegg gjelder følgende inkluderingskriterier:

• Alder 18-40 år på tidspunktet for forglasning
• Minst en god kvalitet BC frossen
• Planlagt 1 f.Kr.
• <3 mislyktes tidligere ETS
• Sykluslengde mellom 21-35 dager
• Body Mass Index (BMI): 18-35 kg/m2
• Intakt livmorhulrom basert på hysteroskopi, hysteron-salpingogram, Salina sonohysterogram
• Samtykke til å delta

Følgende eksklusjonskriterier vil gjelde:

• Alder <18 av over 40 på tidspunktet for forglasning
• BMI: <18 kg/m2 eller> 35 kg/m2
• Planlagt ET av mer enn 1 embryo
• Uregelmessige sykluser (<21 eller> 35 dager)
• Bruk av en annen protokoll enn MNC-Fet
• Mangel på god morfologi blastocyster
• Ingen bevis for spontan follikkelutvikling (ingen dominerende (> 17 mm) follikkel etter dag 20 av syklus)
• Pasient med en historie med tilbakevendende spontanaborter
• Tilstedeværelse av en hydrosalpinx
• Uregelmessig livmorhulrom
• Positiv test for HIV, hepatitt B eller C
• Mangel på samtykke
• Kontraindikasjon for bruk av HCG eller vaginal progesteron
• Bruk av blodfortynnende (aspirin, heparin med lav molekylvekt)

Behandlingsprotokoll:

• Før starten av FET -syklusen (siste ved den første follikulometrien) er informert samtykke innhentet
• En første ultralyd er planlagt mellom dagene 9-12 av syklusen; Skanningen gjentas på 2-3 dager hvis follikkelen ikke er stor nok, eller hvis endometrium er tynn (<7 mm)
• Serumprogesteronmåling på tidspunktet for den siste ultralyden. Hvis verdien er> 1,5 ng/ml, blir syklusen kansellert. Hvis progesteronnivået er <1,5 ng/ml og follikkelen har nådd minst 17 mm i diametre HCG (250 mcg rekombinant HCG, ovitrelle) administreres i kveldstimer (kl. 19-10)
• 5-6 dager etter triggerinjeksjonen, siste i AM av det planlagte FET, måles serumprogesteron igjen. Hvis verdien er under 10 ng/ml (31,8 nmol/l) vaginal luteal støtte, blir støttet, og mens vi fortsetter med ET, synker pasienten ut av RCT. I disse tilfellene bruker etterforskerne "progesteron redning", da det har vist seg å opprettholde klinisk effekt når progesteronnivåene er lavt før overføringen.

• De som har et progesteronnivå> 10 ng/ml (31,8 nmol/l) vil bli randomisert til en av følgende 3 grupper på FET -dagen (RHCG + 7):

  1. Ingen luteal støtte
  2. 2x200 mg vaginal progesteron luteal support (Utrogestan) som starter på ET -dagen
  3. 2x200 mg vaginal progesteron luteal support (Utrogestan) som starter dagen til ET + 125 mcg rhcg s.c. (1/2 amp ovitrelle) på dagen for ET og 62,5 mcg RHCG S.C. (1/4 amp ovitrelle) 4 dager senere. Basert på svært begrensede data ble det hevet en potensiell negativ effekt av progesteronnivået med høyt lutealfase. Det kan antas at høy progesteron, via negativ tilbakemelding, senker hypofysen LH-frigjøring og kan forårsake luteal insuffisiens og til slutt kan være ansvarlig for redusert klinisk suksess. Skulle dette være tilfelle, kunne de ekstra små dosene av HCG administrert på ET -dagen og 4 dager senere "redde" Corpus luteum. Dette er det rasjonelle for ytterligere HCG -bruk i 3. gruppe.
• 6-8 dager etter at ET-serumprogesteronet vil bli målt
• 12-13 dager etter ET-serumet beta HCG og progesteron vil bli målt for å sjekke for implantasjon
• 3 +/- 0,5 uker senere vil vaginal ultralyd bli utført for å sjekke for klinisk graviditet
• Gjenta ultralyd vil bli gjort i uke 10-12 av svangerskapet (av den primære fødselslege-leverandøren) for å vurdere for pågående graviditet
• Etter fullføring av graviditetsdata vil det bli samlet inn utfallsparametere (potensielle hypertensive komplikasjoner [svangerskapshypertensjon, preeklampsi, eklampsi] under graviditet, svangerskapsalder ved levering, fødselsvekt, APGAR-poengsum) randomisering: randomisering vil bli gjort i henhold til en datamaskingenerert randomisering (www.randomizer.. Den utarbeidede listen vil være tilgjengelig for alle underundersøkere på nettet. Deltakere som signerer et informert samtykke og når utløseren HCG -injeksjon, vil bli tildelt neste behandlingsalternativ på randomiseringslisten.

Blindende: Verken deltakerne eller etterforskerne vil bli blindet for oppdrag.

Placebo: Studien vil ikke innebære bruk av placebo. Drap-out: Deltakere som ikke når HCG-utløserdagen til tross for at de har signert et samtykkeskjema fra drop ut av studien (ekte frafall) og ikke vil bli randomisert. De som er randomisert, men som ikke har et ET for ingen tilgjengelig embryo å overføre etter tining, eller andre årsaker vil bli holdt i intensjonen til behandling, men vil ikke bli vurdert i Per-protokollanalysen.

Beregning av prøvestørrelse: Siden det ikke er kjent hva den forventede graviditetsraten uten luteal støtte ville være, og om det ville være annerledes sammenlignet med behandlinger som involverer lutealstøtte som et første trinn, planlegger etterforskerne en pilotstudie. Målet er å ha 180 pasienter med informert samtykke (60 potensielle pasienter per ARM). 20% av deltakerne forventes ikke å nå ET (mangel på follikkelutvikling, andre komplikasjoner før dagen for ET, ingen tilgjengelige embryoer etter tining) som vil forlate studien med 150 pasienter behandlet per protokoll.

Datainnsamling: Data vil bli samlet inn i strukturerte Excel -filer. Ingen pasienter som identifiserer parameter (navn, ID -nummer) vil bli inkludert bare randomiseringsnummeret. Navnet tilknyttet randomiseringsnummeret vil bli samlet inn i en egen fil av underetterforskeren og vil ikke bli videresendt til hovedetterforskeren. Hovedetterforskeren vil bare motta de anonyme dataene, og det kombinerte anonyme datasettet vil bli delt med statistikeren. Følgende parametere blir samlet inn:

• Alder ved kryokonservering
• Antall tidligere ETS
• BMI
• Røyking (ja-nei)
• Progesteronnivå før trigger (NMOL/L)
• Dag for triggerberegning fra dag 1 i syklusen
• Endometrial tykkelse ved siste skanning (mm)
• Eksakt embryokvalitet (Gardner -poengsum)
• Enkel ET (to kategorier: Easy vs Vanskelig [Behov for tenaculum, sedasjon, stivkateter])
• Progesteronnivå 6-8 dager etter RHCG utløser
• HCG og progesteron 12-13 dager etter ET
• Klinisk graviditet (intrauterin svangerskapsekk; ja-nei)
• Pågående, live graviditet i uke 10-12 (ja-nei)
• Live fødsel
• Spontanabort (tidlig: før uke 12; sent uke 12-24.)
• Enkelt vs multiple graviditet
• Svangerskapsalder ved levering
• Vaginal vs keisersnitt levering
• Fødselsvekt
• Apgar -poengsum
• Hypertensiv komplikasjon under graviditet (ja vs nei)

Definisjoner:

• Biokjemisk graviditet: HCG> 10 IU/L
• Klinisk graviditet: Intrauterin svangerskapssekk
• Pågående graviditet: embryo med hjerteslag i uke 10-12
• Tidlig spontanabort: Graviditetstap før uke 12
• Sen spontanabort: Graviditetstap uke 12-24
• Live fødsel: levering etter 24 ukers svangerskap
• For tidlig levering: Levering før uke 37 svangerskap
• Veldig for tidlig levering: levering før uke 32 svangerskap
• Lav fødselsvekt: <2500 g
• Veldig lav fødselsvekt: <1500 g

Statistisk analyse: Baseline demografiske, FET -behandlingsrelaterte og kliniske utfall vil bli sammenlignet i de tre forskjellige luteale fasehåndteringsgruppene. Kontinuerlige variabler vil bli vist som gjennomsnitt +/- SD, mens kategorisk variabel som antall og prosent. ANOVA og Mann-Whitney U-test vil bli brukt til analysen. Undergrupper analyse er planlagt basert på progesteronnivå både før utløseren (31,8-50, 50-100,> 100 nmol/l.) og 6-8 dager etter utløseren (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l). Analyse vil også bli utført basert på intensjon til behandling og per protokoll. Post hoc -sammenligning av de forskjellige behandlingsgruppene med hverandre vil bli utført.

Referanser:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, Wiest WG.Effekter av luteektomi og progesteronerstatningsterapi hos tidlig gravide pasienter. Am J Obstet Gynecol. 1973 15. mars; 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. Menneskelig graviditet etter kryokonservering, tining og overføring av et åtte-celle embryo. Natur. 1983 20. til 26. oktober; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707a0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. The Art of Frozen Embryo Transfer: Tilbake til naturen! Gynecol endokrinol. 2020 juni; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, AMQ Retamar, RJ Hart, A Ciapponi. Endometrial preparat for kvinner som gjennomgår embryooverføring med frosne embryoer eller embryoer avledet fra donor oocytter. Cochrane Database Syst Rev 2020 28. oktober; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. Assosiasjon mellom programmert frossen embryooverføring og hypertensive forstyrrelser i graviditeten. Fertil Steril. 2022 nov; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Lav progesteronnivå på dagen før naturlige syklus frosset embryotransfer er negativt forbundet med live fødsel. Hum reprod. 2020 1. jul; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/humrep/deaa092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Easter C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingsland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Regimer D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, Tozer A, Coomarasam Effekt til å være en Emby A. Thatous A. Thilco Memo ( Progesteron og levende fødsel: En prospektiv kohortstudie (PROFET). Hum reproduksjon. 2022 28. nov; 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/hoac054.
8. Saupstad M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Lørkegaard Ecl, Knudsen Ub, Hush M, Blastocyst overføringsdag i modifiserte naturlige sykluser frosne embryooverføringssykluser. Reprodusert online. 2024 jul; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. En randomisert kontrollert studie av vaginal progesteron for lutealfasestøtte i modifisert naturlig syklus - frosset embryooverføring. Gynecol endokrinol. 2021 september; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. Effekt av progesterongilskudd på naturlig frosset tint embryotransfer-sykluser: en randomisert kontrollert studie. Int J Fertil Steril. 2013 Apr; 7 (1): 13-20.
11. Wånggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. Progesteron-tilskudd i naturlige sykluser forbedrer levende fødselsrater etter embryooverføring av frossen-tint embryoer-A randomisert kontrollert studie. Hum reprod. 2022 30. september; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/humrep/deac181.
12. Kerstin Bjuresten, Britt-Marie Landgren, Outi Hovatta, Anneli Stavreus-Evers. Luteal fase progesteron øker levende fødselsrate etter frossen embryooverføring. Fertil Steril 2011 Feb; 95 (2): 534-7.Doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. Effekten av progesterontilskudd for lutealfasestøtte i naturlig syklus frosset embryooverføring: en systematisk gjennomgang og metaanalyse basert på randomiserte kontrollerte studier. Fertil Steril. 2023 apr; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Bør kvinner få luteal støtte etter naturlig syklus frosset embryotransfer? En systematisk gjennomgang og metaanalyse. Hum Reprod -oppdatering. 2021 22. juni; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/humupd/dmab011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. Luteal-fasestøtte for naturlig syklus frosset embryooverføring: en metaanalyse. Gynecol endokrinol. 2022 februar; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. Vurdering av embryo -levedyktighet: Evnen til å velge et enkelt embryo for overføring - en gjennomgang. Placenta 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. Effektivitet av progesteron redning hos kvinner som presenterer lav sirkulerende progesteronnivå rundt dagen for embryooverføring: en systematiske gjennomgang og metaanalyse. Fertil Steril. 2023 juni; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.