Tarvitseeko luteaalista tukea muokatuissa luonnollisissa sykliissä jäädytetyissä alkionsiirtosykleissä

Tavoite: Tämän RCT: n tavoitteena on arvioida, parantaako luteaalinen tuen käyttö modifioidun luonnollisen syklin jäädytetyn alkionsiirto (FET) -käsittelyjen tulosta.

Tausta: Ilman progesteronia ei ole raskautta. Ovulaation jälkeen follikkelin muutosten endokriinisesta toiminnasta ja progesteronista, joka korvaa estradiolin, tulee sen tärkein eritystuote. Follikulaarisessa vaiheessa kasvavan follikkelin erittämän estradiolin määrän lisää endometriumia, kun taas luteaalifaasin progesteronissa, Corpus Luteumin päätuote, valmistelee endometriumin implantointiin. Tätä prosessia kutsutaan dekidualisoinniksi. Jos implantaatio tapahtuu, trofopblastien erittämät ihmisen koorion gonadotropiini (HCG) ylläpitää corpus luteumin toimintaa. Tätä jatkuvaa aktiivisuutta on ylläpidettävä raskauden viikkoon 7-9 saakka, kun hormonin erittävä toiminta ottaa istukan (luteo-plasentaalinen muutos) ja Corpus-luteumin taantumat.

In vitro -hedelmöityksen aikana (IVF) gonadotropiineja käytetään multifollicular -kehityksen indusoimiseen ja siten munasolujen haun ("ovulaation") seurauksena muodostetaan useita corpora lutea. Samanaikaisesti, osittain stimulaation aikana saavutettujen suprafysiologisten steroiditasojen ja osittain granuloosisolumassan poistamiseen hakemisen aikana, näiden Copora Lutean aktiivisuus on edelleen riittämätöntä ja luteaalinen tuki, pääasiassa progesteronin muodossa, menestyksen saavuttamiseksi.

Alkion kryoporointi on tullut saataville pian ensimmäisen onnistuneen IVF -hoidon jälkeen. Joissakin IVF -hoidoissa kryoporointi on suunniteltu valintaisesti, kun taas toisissa ylimääräiset alkiot jäädytetään. Tällä hetkellä saatavilla olevan lasifikaatiotekniikan seurauksena sulatessa voidaan odottaa lähes 100 -prosenttista eloonjäämistä.

Jäädytetyt alkiot voidaan siirtää erilaisten protokollien mukaan:

1. Todellinen luonnollinen sykli FET (TNC-FET): Näissä tapauksissa spontaani follikkelien kasvua seuraa spontaani ovulaatio ja alkionsiirron (ET) ajoitus ajoitetaan spontaanin luteinisoivan hormonin (LH) nousun mukaan (LH).
2. Modifioitu luonnollisen syklin FET (MNC-FET): Näissä tapauksissa follikkelien kasvu on spontaania, mutta ovulaatio indusoidaan HCG-injektiolla heti, kun follikkelia saavuttaa kypsyyden ja ET on ajoitettu liipaisimen injektioon
3. Stimuloitu sykli FET (SNC-FET): Näissä tapauksissa follikkelien kasvu indusoidaan oraalisten aineiden tai gonadotropiinien kanssa ja kun lyijy follikkelia saavuttaa kypsyyden injektiota, ovulaation indusoimiseksi ja ET on ajoitettu liipaisimen injektioon
4. Keinotekoinen, hormonikorvausjakso (HRT-FET): Näissä tapauksissa munasarjat eivät ole aktiivisia, mutta estradioli annetaan endometriumin rakentamiseksi ja kun asianmukainen paksuus on saavutettu progesteronia, valmistautuu implantointiin käytettävissä olevien todisteiden mukaan, eri lähestymistavat ovat yhtä tehokkaita. Monet klinikat suosivat HRT -sykliä, koska se mahdollistaa alkion siirron joustavan aikataulun. Viimeaikaiset julkaisut ovat kuitenkin ilmoittaneet korkeamman hypertensiivisten komplikaatioiden esiintyvyyden raskauden aikana, jotka on suunniteltu HRT -syklissä. Tämä havainto siirtyi keskittymään uudelleen luonnollisen syklin FET -hoitoon.

MNC-, TNC- ja SNC FET -syklien yleinen teema on, että muodostuu Corpus -luteum ja sen aktiivisuutta ei myöskään vaaranna suprafysiologiset steroiditasot ja munasolujen haku. Tästä huolimatta useimmissa klinikoissa, samoin kuin tuoreet IVF-Ets, luteaalinen tuki annetaan myös FET-sykleissä. Luteaalinen tuen hyöty NC-FET-sykleissä on kuitenkin kyseenalainen. Erilaiset ryhmät ovat tutkineet luteaalisen tuen mahdollisia etuja erityyppisissä NC-FET-sykliissä.

Yksi tutkimus on osoittanut, että elävän syntymän mahdollisuus väheni (25,7% Vs 41,1%) TNC FET -sykleissä, kun seerumin progesteronitaso oli alle 10 ng/ml. Toinen tutkimus, joka perustui lähes 400 FET -syklin tulokseen, ei löytänyt hyötyä luteaalisesta tuesta. Erityyppisten FET -syklien tuloksen perusteella he havaitsivat kuitenkin pienemmän elävän syntyvyyden, kun seerumin progesteronitaso oli alle 7,8 ng/ml. Lopuksi he havaitsivat myös optimaalisen lopputuloksen, kun seerumin progesteronitaso oli yli 20,3 ng/ml. Lopuksi eri ryhmä ei löytänyt eroa progesteronitasoissa raskaana olevien ja ei-raskaana olevien osallistujien keskuudessa, jotka eivät käytä luteaalista tukea RCT: ssä. He eivät myöskään pystyneet tunnistamaan progesteronitasoa, joka voisi syrjiä raskaana olevien ja ei-raskaana olevien naisten keskuudessa.

Useat RCT: t arvioivat luteaalisen tuen mahdollisia etuja. Yksi tutkimusryhmä on satunnaisesti määrännyt naiset luteaaliseen tukeen vs. ei luteaalista tukea MNC-FET: n RCT: ssä. Kliininen raskaus, keskenmeno ja elävä syntyvyys olivat samanlaisia ​​kahdessa ryhmässä. Toinen ryhmä, samanlaisen suunnittelun tutkimuksessa, ei myöskään osoittanut parannettua kliinistä lopputulosta luteaalisella tuella MNC-FET-sykliissä. Kaksi suurempaa TNC-FET: n RCT: tä ovat kuitenkin ilmoittaneet parantuneesta kliinisestä tuloksesta luteaalisella tuella. Meta-analyysit ovat ilmoittaneet ristiriitaisista tuloksista. Yksi on osoittanut parannettua elävää syntyvyyttä luteaalisella tuella TNC-FET: ssä, vaikka ei löytänyt hyötyä MNC-FET-sykleissä. Whiel kahdessa muussa metaanalyysissä on havaittu korkeampaa kliinistä raskauden määrää sykleissä, joilla on progesteronituki. Yhteenvetona voidaan todeta, että kirjallisuus on ristiriidassa luteaalisen tuen eduksi MNC-FET-sykliissä ja keskustellaan jopa korkeiden seerumin progesteronitasojen mahdollisesta kielteisestä vaikutuksesta.

Edellä esitetyn kysymyksen perusteella nousee kysymykseen, onko MNC-FET-hoidoissa luteaalinen tukea? Tutkimusprotokolla: Tämän kysymyksen vastaamiseksi tutkijat suunnittelevat suorittavan mahdollisen monikeskuksen satunnaistetun pilottitutkimuksen.

Tutkijat suunnittelevat ilmoittavansa 18–40-vuotiaita (lasifikaation aikaan) naisia, joilla on vähintään yksi hyvä morfologia Blastocyst (BC) jäädytetty (morfologia 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB. Yksittäinen jäädytetty sulatettu blastokystinsiirto. Lisäksi sovelletaan seuraavia sisällyttämiskriteerejä:

• Ikä 18–40 vuotta lasitushetkellä
• Ainakin yksi hyvälaatuinen BC Frozen
• Suunniteltu 1 eKr. ET
• <3 epäonnistui aikaisempi ETS
• Syklin pituus välillä 21-35 päivää
• Kehon massaindeksi (BMI): 18-35 kg/m2
• Ehjä kohdun ontelo, joka perustuu hysteroskopiaan, hysteron-salpingogrammiin, Salina Sonohysterogrammiin
• Suostumus osallistumiseen

Seuraavat poissulkemiskriteerit sovelletaan:

• Ikä <18 yli 40: stä lasitetun ajankohtana
• BMI: <18 kg/m2 tai> 35 kg/m2
• Suunniteltu ET: tä yli yhden alkion
• Epäsäännölliset syklit (<21 tai> 35 päivää)
• Muu protokollan käyttö kuin MNC-kärjessä
• Hyvän morfologian blastokystien puute
• Ei näyttöä spontaanista follikkelin kehityksestä (ei hallitsevaa (> 17 mm) follikkelia syklin 20 päivään mennessä)
• Potilas, jolla on toistuvia keskenmenoja
• Hydralpinxin läsnäolo
• Epäsäännöllinen kohdun ontelo
• Positiivinen testi HIV: lle, hepatiitti B tai C
• Suostumuksen puute
• Vasta -aihe HCG: n tai emättimen progesteronin käytön suhteen
• Veren ohennusaineiden käyttö (aspiriini, matala molekyylipainoinen hepariini)

Hoitoprotokolla:

• Ennen FET -syklin alkamista (viimeisin ensimmäisessä follikulometriassa) saadaan tietoinen suostumus
• Ensimmäinen ultraääni on suunniteltu syklin päivinä 9-12; Skannaus toistetaan 2-3 päivässä, jos follikkelia ei ole tarpeeksi suuri tai jos endometrium on ohut (<7 mm)
• Seerumin progesteronimittaus viimeisen ultraäänen aikaan. Jos arvo on> 1,5 ng/ml, sykli peruutetaan. Jos progesteronitaso on <1,5 ng/ml ja follikkelia on saavuttanut halkaisijat HCG: n (250 mcg rekombinantti HCG, Ovitrelle) annetaan ilta-aikoina (7-10 PM) (7-10 PM)
• 5-6 päivää liipaisimen injektion jälkeen, viimeisin suunnitellun FET: n AM: ssä, seerumin progesteroni mitataan uudelleen. Jos arvo on alle 10 ng/ml (31,8 nmol/l) emättimen luteaalinen tuki käynnistetään ja vaikka jatkamme ET: n kanssa, potilas putoaa RCT: stä. Näissä tapauksissa tutkijat soveltavat "progesteronin pelastamista", koska sen on osoitettu ylläpitävän kliinistä tehokkuutta, kun progesteronitasot ovat alhaiset ennen siirtoa.

• Ne, joilla on progesteronitaso> 10 ng/ml (31,8 nmol/l), satunnaistetaan johonkin seuraavista kolmesta ryhmästä FET -päivänä (RHCG + 7):

  1. Ei luteaalista tukea
  2. 2x200 mg emättimen progesteroni luteaalinen tuki (Utrogestan) alkaen ET -päivästä
  3. 2x200 mg emättimen progesteroni luteaalinen tuki (Utrogestan) alkaen ET + 125 mcg rhcg s.c. (1/2 ampeeri ovitrelle) ET: n ja 62,5 mcg Rhcg S.C. (1/4 ampeeri ovitrelle) 4 päivää myöhemmin. Perustuen hyvin rajoitettuihin tietoihin, korkean luteaalifaasin progesteronitason mahdollinen negatiivinen vaikutus nostettiin. Voidaan olettaa, että korkea progesteroni negatiivisen palautuksen kautta, alentaa aivolisäkkeen LH-vapautumista ja voi aiheuttaa luteaalisen vajaatoiminnan ja lopulta se voi olla vastuussa kliinisen menestyksen vähentymisestä. Jos näin on, ET: n päivänä annetut pienet pienet annokset HCG: tä ja 4 päivää myöhemmin voisivat "pelastaa" Corpus Luteumin. Tämä on rationaalinen ylimääräiselle HCG -käytölle 3. ryhmässä.
• 6-8 päivää ET-seerumin progesteronin jälkeen mitataan
• 12-13 päivää ET-seerumin beeta-HCG: n ja progesteronin jälkeen mitataan implantaation tarkistamiseksi
• 3 +/- 0,5 viikkoa myöhemmin emättimen ultraääni suoritetaan kliinisen raskauden tarkistamiseksi
• Toistuva ultraääni tehdään viikolla 10–12 raskauden (ensisijainen synnytyslääkäri) arvioimaan meneillään olevaa raskautta varten
• Raskaustietojen päätyttyä kerätään tulosparametreihin (potentiaaliset hypertensiiviset komplikaatiot [raskauden hypertensio, preeklampsia, eklampsia] raskauden aikana, raskauden ikä synnytyksessä, syntymäpaino, apgar-pisteet) satunnaistaminen: satunnaistaminen tehdään tietokoneen tuottaman satunnaistamisluettelon (www.randomizer.org) mukaan. Valmistettu luettelo on saatavana kaikille verkossa oleville alainvestoijille. Osallistujille, jotka allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ja saavuttavat liipaisimen HCG -injektiota, annetaan seuraava hoitovaihtoehto satunnaistamisluettelossa.

Sokeuttaminen: Osallistujat eikä tutkijat sokeutetaan toimeksiantoa varten.

Plasebo: Tutkimukseen ei liity lumelääkkeen käyttöä. Pudottajat: Osallistujat, jotka eivät saavuta HCG-laukaisupäivää, huolimatta siitä, että allekirjoitetaan suostumuslomake, joka poistuu tutkimuksesta (todelliset keskeyttäjät) eikä niitä satunnaistettu. Niitä, jotka ovat satunnaistettuja, mutta joilla ei ole ET: tä, jota ei ole käytettävissä olevaa alkiota, joka siirretään sulatuksen jälkeen, tai muita syitä pidetään hoito-aikomusanalyysissä, mutta niitä ei oteta huomioon protokollianalyysissä.

Otoksen koon laskenta: Koska ei tiedetä, mikä odotettu raskaudenopeus ilman luteaalista tukea olisi ja olisiko se erilainen verrattuna hoitoon, johon liittyy luteaalinen tuki ensimmäisenä askeleena, tutkijat suunnittelevat pilottitutkimuksen. Tavoitteena on saada 180 potilasta allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen (60 potentiaalista potilasta käsivartta kohti). 20% osallistujista ei odoteta saavuttavan ET: tä (follikkelien kehityksen puute, muut komplikaatiot ennen ET -päivää, ei käytettävissä olevia alkioita sulatuksen jälkeen), jotka jättäisivät tutkimuksen 150 potilaalla, joita hoidetaan protokollaa kohti.

Tiedonkeruu: Tiedot kerätään jäsenneltyihin Excel -tiedostoihin. Mikään potilaan tunnistamisparametri (nimi, ID -numero) ei sisälly vain satunnaistamisnumeroon. Satunnaistamisnumeroon liittyvä nimi kerätään erillisessä tiedostossa alatutkija, eikä sitä välitetä päätutkijalle. Päätutkija vastaanottaa vain nimettömän tiedon, ja yhdistetty tuntematon tietojoukko jaetaan tilastotieteilijän kanssa. Seuraavat parametrit kerätään:

• Ikä kryofronssissa
• Aikaisempien ETS: n lukumäärä
• Bmi
• Tupakointi (kyllä-ei)
• Progesteronitaso ennen laukaisua (NMOL/L)
• Laukaisulaskelman päivä syklin päivästä 1
• Endometriumin paksuus viimeisessä skannauksessa (mm)
• Tarkka alkion laatu (Gardner -pisteet)
• ET: n helppous (kaksi luokkaa: helppo vs. vaikea [Tenaculumin tarve, sedaatio, jäykkä katetri]))
• Progesteronitaso 6-8 päivää RHCG-liipaisimen jälkeen
• HCG ja progesteroni 12-13 päivää ET: n jälkeen
• Kliininen raskaus (kohdunsisäinen raskauspussi; kyllä-ei)
• Jatkuva, elävä raskaus viikolla 10-12 (kyllä-ei)
• Elävä syntymä
• Keskenmeno (aikaisin: ennen viikkoa 12; myöhään viikko 12-24.)
• Yksi vs. useita raskautta
• Raskausikäynnin ikä
• Emättimen vs. keisarin toimitus
• Syntymäpaino
• Apgar -pisteet
• Hypertensiivinen komplikaatio raskauden aikana (kyllä ​​vs ei)

Määritelmät:

• Biokemiallinen raskaus: HCG> 10 IU/L
• Kliininen raskaus: kohdunsisäinen raskauspussi
• Meneillään oleva raskaus: Alkio, jolla on syke viikolla 10-12
• Varhainen keskenmeno: Raskauden menetys ennen viikkoa 12
• Myöhäinen keskenmeno: Raskauden menetysviikko 12-24
• Elävä syntymä: Toimitus 24 viikon raskauden jälkeen
• Ennenaikainen toimitus: Toimitus ennen viikkoa 37 raskautta
• Erittäin ennenaikainen toimitus: Toimitus ennen viikkoa 32 raskaus
• Matala syntymäpaino: <2500 g
• Erittäin alhainen syntymäpaino: <1500 g

Tilastollinen analyysi: Vertaitaan demografisia, FET -hoitoon liittyviä ja kliinisiä tuloksia verrataan kolmeen eri luteaalifaasien hallintaryhmään. Jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvona +/- SD, kun taas kategorinen muuttuja lukumääränä ja prosentteina. Analyysiin käytetään ANOVA- ja Mann-Whitney U -testiä. Alaryhmien analyysi on suunniteltu progesteronitasojen perusteella molemmat ennen liipaisinta (31,8-50, 50-100,> 100 nmol/l.) ja 6-8 päivää liipaisimen jälkeen (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/L). Analyysi suoritetaan myös hoidon aikomuksen ja protokollan perusteella. Erilaisten hoitoryhmien post hoc -vertailu toisiinsa suoritetaan.

Viitteet:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, Wiest WG.Luteektomian ja progesteronin korvaushoidon vaikutukset varhaisten raskaana olevilla potilailla. Am J Obstet Gynecol. 1973 15. maaliskuuta; 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. Ihmisen raskaus kylmäsäilytyksen, sulatuksen ja kahdeksan solun alkion siirron jälkeen. Luonto. 1983 20.-26. lokakuuta; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707a0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. Jäädytetyn alkion siirto: Takaisin luontoon! Gynecol endokrinoli. 2020 kesäkuu; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, AMQ Retamar, RJ Hart, Ciapponi. Endometriumin valmistelu naisille, jotka ovat alkion siirrossa jäädytettyjen alkioiden tai alkioiden kanssa, jotka on johdettu luovuttajien munasoluista. Cochrane -tietokanta Syst Rev 2020 28. lokakuuta; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. Yhdistys ohjelmoidun jäädytetyn alkion siirron ja raskauden verenpainetaudin häiriöiden välillä. Lannoitus steril. 2022 marraskuu; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Matala progesteronitasot päivää ennen luonnollista sykliä jäädytettyä alkionsferiä liittyy negatiivisesti elämään syntyvyyteen. Humperentu. 2020 heinäkuu 1; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/humrep/deaa092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Easter C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingsland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Walker D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, TOZE ASEMARAS A. Progesteroni ja elävä syntymä: Monikeskus mahdollinen kohorttitutkimus (PROFET). Humpervice auki. 2022 28. marraskuuta; 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/HOAC054.
8. Saupstad M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Løkkegaard Ecl, Knudsen UB, Husth M, Alsbjerg B, Møller JE, Dam TV, Forman JL, Pinborg A, Løssl K. Blastokystinsiirtopäivä modifioidussa luonnollisen syklin jäädytetyissä alkion siirtosykleissä. Jäljennös biolääke. 2024 heinäkuu; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. Emättimen progesteronin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus luteaalifaasin tuesta modifioidussa luonnonsyklissä - jäädytetyn embryonsiirrossa. Gynecol endokrinoli. 2021 syyskuu; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. Progesteronilisäaineiden vaikutus luonnollisiin jäädytettyihin salaamiseen alkionkansasykleihin: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Int J Fertil Steril. 2013 huhtikuu; 7 (1): 13-20.
11. Wånggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. Progesteronilisäys luonnollisissa sykleissä parantaa eläviä syntyvyysasteita jäädytettyjen sulkemisen alkion A-satunnaistettujen kokeen alkionsiirron jälkeen. Humperentu. 2022 syyskuu 30; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/humrep/deac181.
12. Kerstin Bjuresten, Britt-Marie Landgren, Oui Hovatta, Anneli Stavreus-evers. Luteaalivaiheen progesteroni lisää elävää syntyvyyttä jäädytetyn alkion siirron jälkeen. Fertil Steril 2011 helmikuu; 95 (2): 534-7.Doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. Progesteronilisäyksen vaikutus luteaalifaasin tukemiseen luonnollisen syklin jäädytetyn alkionsiirtoon: systemaattinen katsaus ja metaanalyysi, joka perustuu satunnaistettuihin kontrolloituihin tutkimuksiin. Lannoitus steril. 2023 huhtikuu; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Pitäisikö naiset saada luteaalista tukea luonnollisen syklin jäädytetyn alkion jälkeen? Systemaattinen katsaus ja metaanalyysi. HUM Reprodu -päivitys. 2021 22. kesäkuuta; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/humupd/dmab011.
15. SU S, Zeng M, Duan J. Luteaalifaasin tuki luonnollisen syklin jäädytetylle alkionsiirtolle: metaanalyysi. Gynecol endokrinoli. 2022 helmikuu; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. Alkion elinkelpoisuuden arviointi: Kyky valita yksi alkio siirtoon - katsaus. Istukka 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. Progesteronin pelastuksen tehokkuus naisilla, jotka esittävät alhaiset verenkierron progesteronitasot alkionsiirtopäivänä: systemaattinen katsaus ja metaanalyysi. Lannoitus steril. 2023 kesäkuu; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.