Er der behov for lutealstøtte i modificeret naturlig cyklusfrosne embryooverførselscyklusser

Mål: Formålet med denne RCT er at vurdere, om brugen af ​​lutealstøtte forbedrer resultatet af modificerede naturlige cyklusfrosne embryooverførsel (FET) behandlinger.

Baggrund: Uden progesteron er der ingen graviditet. Efter ægløsning bliver den endokrine funktion af follikelændringerne og progesteron, der erstatter østradiol, dets vigtigste sekretoriske produkt. I den follikulære fase bygger den stigende mængde østradiol, der udskilles af den voksende follikel, endometrium, mens progesteron i lutealfasen, det vigtigste produkt af corpus luteum, forbereder endometrium til implantation. Denne proces kaldes decidualisering. Hvis implantation forekommer, opretholder human chorionisk gonadotropin (HCG), der udskilles af trofopblasterne, funktionen af ​​corpus luteum. Denne fortsatte aktivitet skal opretholdes op til uge 7-9 af drægtighed, når hormonets udskillelsesaktivitet overtages af placenta (luteo-placental skift) og corpus luteum regresserer.

Under in vitro -befrugtning (IVF) anvendes gonadotropiner til at inducere multifolllikulær udvikling, og derfor dannes efter oocytindhentning ("ægløsning") flere korpora lutea. På samme tid, delvis på grund af de suprafysiologiske steroidniveauer nået under stimulering og dels til fjernelse af granulosa -cellemassen under hentningen, er aktiviteten af ​​disse copora lutea utilstrækkelig, og luteal støtte, primært i form af progesteron, er nødvendig for at opnå succes.

Embryo kryopræservering er blevet tilgængelig kort efter den første succesrige IVF -behandling. I nogle af IVF -behandlingerne er kryopræservering elektrisk planlagt, mens overskydende embryoner i andre er frosset. Som et resultat af den aktuelt tilgængelige vitrifikationsteknologi kan der forventes en tæt på 100% overlevelse ved optøning.

Frosne embryoner kan overføres i henhold til forskellige protokoller:

1. True Natural Cycle Fet (TNC-FET): I disse tilfælde efterfølges spontan follikelvækst af spontan ægløsning, og tidspunktet for embryooverførslen (ET) er tidsbestemt i henhold til den spontane luteiniserende hormon (LH) bølge
2. Ændret Natural Cycle Fet (MNC-FET): I disse tilfælde er follikelvækst spontan, men ægløsning induceres med HCG-injektion, så snart folliklen når modenhed, og ET er tidsbestemt til triggerinjektion
3. Stimuleret Cycle Fet (SNC-FET): I disse tilfælde induceres follikelvækst med orale midler eller gonadotropiner, og når føringsfolliklen når modenhed HCG-injektion gives til at inducere ægløsning, og ET er tidsbestemt til triggerinjektion
4. Kunstig, hormonudskiftningscyklus (HRT-fet): I disse tilfælde er æggestokkene ikke aktive, men østradiol gives til at opbygge endometrium, og når der når korrekt tykkelse er nået, tilsættes progesteron for at forberede sig til implantation i henhold til de tilgængelige beviser, de forskellige fremgangsmåder er lige så effektive. Mange klinikker favoriserer HRT -cyklus, da den tillader fleksibel planlægning af embryooverførslen. Nylige publikationer har rapporteret om en højere forekomst af hypertensive komplikationer under graviditeter, der er udtænkt i en HRT -cyklus. Denne observation skiftede for at fokusere igen på de naturlige cyklusfet -behandlinger.

Det fælles tema i MNC, TNC og SNC FET -cyklusser er, at der dannes et corpus luteum, og dens aktivitet ikke kompromitteres af suprafysiologiske steroidniveauer og oocytindvinding. På trods af dette administreres også i de fleste klinikker på lignende måde som de friske IVF-ET'er også Luteal-support i FET-cyklusser. Fordelen ved lutealstøtte i NC-FET-cyklusser er imidlertid tvivlsom. Forskellige grupper har undersøgt de potentielle fordele ved lutealstøtte i de forskellige typer på NC-fet-cyklusser.

En undersøgelse har vist, at chancen for levende fødsel blev reduceret (25,7% VS 41,1%) i TNC FET -cyklusser, når serumprogesteronniveauet var under 10 ng/ml. En anden undersøgelse, der er baseret på resultatet af tæt på 400 FET -cyklusser, kunne ikke finde en fordel med luteal støtte. Baseret på resultatet af forskellige typer FET -cyklusser observerede de imidlertid en lavere levende fødselsrate, når serumprogesteronniveauet var under 7,8 ng/ml. Endelig observerede de også suboptimalt resultat, når serumprogesteronniveauet var over 20,3 ng/ml. Endelig fandt en anden gruppe ikke nogen forskel i progesteronniveauerne blandt gravide og ikke-gravide deltagere, der ikke brugte lutealstøtte i en RCT. De var heller ikke i stand til at identificere et progesteronniveau, der kunne skelne mellem gravide og ikke-gravide kvinder.

Flere RCT'er vurderede de potentielle fordele ved lutealstøtte. En forskningsgruppe har tilfældigt tildelt kvinder til luteal støtte kontra ingen luteal støtte i en RCT af MNC-fet. Klinisk graviditet, spontanabort og levende fødselsrater var ens i de to grupper. En anden gruppe, i en undersøgelse af lignende design, kunne også ikke vise forbedret klinisk resultat med luteal understøttelse i MNC-fet-cyklusser. To større RCT'er af TNC-fet har imidlertid rapporteret forbedret klinisk resultat med luteal støtte. Metaanalyser har rapporteret modstridende resultater. Den ene har vist forbedret levende fødselsrate med luteal støtte i TNC-fet, mens den ikke er fundet nogen fordel i MNC-fet-cyklusser. Whiel to andre metaanalyser har fundet højere kliniske graviditetshastigheder i cyklusser med progesteronstøtte. Sammenfattende kan man konkludere, at litteraturen er i modstrid med fordelene ved lutealstøtte i MNC-fet-cyklusser og endda diskuterer en potentiel negativ effekt af høje serumprogesteronniveauer.

Baseret på ovenstående opstår spørgsmålet, om der er behov for luteal support i MNC-fet-behandlinger? Undersøgelsesprotokol: For at besvare dette spørgsmål planlægger efterforskerne at udføre en potentiel, multicenter randomiseret pilotundersøgelse.

Undersøgere planlægger at tilmelde kvinder i alderen 18-40 (på tidspunktet for forglasning), der har mindst en god morfologi-blastocyst (BC) frosset (morfologi 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5A, 5AB, 5B, 5BA, 5BBB, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BA klassificering) og som planlægger at gennemgå en enkelt frosset optøet blastocystoverførsel. Derudover gælder følgende inkluderingskriterier:

• Alder 18-40 år på tidspunktet for forglasning
• Mindst en god kvalitet BC frosset
• Planlagt 1 f.Kr.
• <3 mislykkedes tidligere ETS
• Cykluslængde mellem 21-35 dage
• Body Mass Index (BMI): 18-35 kg/m2
• Intakt livmoderhulrum baseret på hysteroskopi, hysteron-salpingogram, Salina Sonohysterogram
• Samtykke til at deltage

Følgende ekskluderingskriterier gælder:

• Alder <18 af over 40 på tidspunktet for forglasning
• BMI: <18 kg/m2 eller> 35 kg/m2
• Planlagt ET på mere end 1 embryo
• Uregelmæssige cyklusser (<21 eller> 35 dage)
• Brug af en anden protokol end MNC-fet
• Mangel på god morfologi -blastocyster
• Intet bevis for spontan follikeludvikling (ingen dominerende (> 17 mm) follikel på dag 20 i cyklus)
• Patient med en historie med tilbagevendende aborter
• Tilstedeværelse af en hydrosalpinx
• Uregelmæssig livmoderhulrum
• Positiv test for HIV, hepatitis B eller C
• Mangel på samtykke
• Kontraindikation til brugen af ​​HCG eller vaginal progesteron
• Brug af blodfortyndere (aspirin, lav molekylvægt heparin)

Behandlingsprotokol:

• Før starten af ​​FET -cyklussen (seneste ved den første folliculometry) opnås informeret samtykke
• En første ultralyd er planlagt mellem dage 9-12 i cyklussen; Scanningen gentages på 2-3 dage, hvis folliklen ikke er stor nok, eller hvis endometrium er tynd (<7 mm)
• Serumprogesteronmåling på tidspunktet for den sidste ultralyd. Hvis værdien er> 1,5 ng/ml, annulleres cyklussen. Hvis progesteronniveauet er <1,5 ng/ml, og folliklen har nået mindst 17 mm i diametre HCG (250 mcg rekombinant HCG, er ovitrelle) administreret i aftenstimerne (kl. 19-10)
• 5-6 dage efter udløserinjektionen, senest i AM for det planlagte FET, måles serumprogesteron igen. Hvis værdien er under 10 ng/ml (31,8 nmol/l) vaginal lutealstøtte initieres, og mens vi fortsætter med ET, falder patienten ud af RCT. I disse tilfælde anvender efterforskerne "progesteron -redning", da det har vist sig at opretholde klinisk effektivitet, når progesteronniveauet er lave inden overførslen.

• De, der har et progesteronniveau> 10 ng/ml (31,8 nmol/L), vil blive randomiseret til en af ​​de følgende 3 grupper på FET -dagen (RHCG + 7):

  1. Ingen luteal støtte
  2. 2x200 mg vaginal progesteron luteal understøttelse (utrogestan) starter på dagen for ET
  3. 2x200 mg vaginal progesteron Luteal support (Utrogestan) Start på dagen for ET + 125 MCG RHCG S.C. (1/2 amp ovitrelle) på dagen for ET og 62,5 mcg rhcg s.c. (1/4 amp ovitrelle) 4 dage senere. Baseret på meget begrænsede data blev der hævet en potentiel negativ effekt af højluteal fase progesteron -niveau. Det kan antages, at høje progesteron via negativ tilbageførsler sænker hypofysen LH-frigivelse og kan forårsage lutealinsufficiens og i sidste ende kan være ansvarlig for reduceret klinisk succes. Skulle dette være tilfældet, kunne de yderligere små doser HCG, der administreres på dagen for ET og 4 dage senere, at "redde" corpus luteum. Dette er den rationelle for yderligere HCG -brug i 3. gruppe.
• 6-8 dage efter ET-serumprogesteronen måles
• 12-13 dage efter ET-serum beta HCG og progesteron måles for at kontrollere for implantation
• 3 +/- 0,5 uger senere vil vaginal ultralyd blive udført for at kontrollere for klinisk graviditet
• Gentag ultralyd udføres i uge 10-12 af drægtighed (af den primære fødselsudbyder) for at vurdere for løbende graviditet
• Ved afslutningen af ​​graviditet vil data blive indsamlet på udfaldsparametre (potentielle hypertensive komplikationer [svangerskabshypertension, præeklampsi, eklampsi] under graviditet, drægtighedsalder ved fødslen, fødselsvægt, apgar score) randomisering: randomisering: randomisering vil blive foretaget i henhold til en computergenereret randomiseringsliste (WWW.Randomizer.org). Den forberedte liste vil være tilgængelig for alle underundersøger online. Deltagere, der underskriver et informeret samtykke og når udløseren HCG -injektion, tildeles den næste behandlingsmulighed på randomiseringslisten.

Blinding: Hverken deltagerne eller efterforskerne vil blive blændet for tildeling.

Placebo: Undersøgelsen involverer ikke brug af placebo. Drop-out: Deltagere, der ikke når HCG-triggerdagen på trods af at underskrive en samtykkeformular frafaldet af undersøgelsen (ægte frafald) og ikke vil blive randomiseret. De, der er randomiserede, men ikke har et ET for ingen tilgængelig embryo til at overføre efter optøning, eller andre grunde vil blive holdt i intention-to-treat-analysen, men vil ikke blive overvejet i PER-protokollanalysen.

Beregning af prøvestørrelse: Da det ikke vides, hvad den forventede graviditetsfrekvens uden lutealstøtte ville være, og om det ville være anderledes sammenlignet med behandlinger, der involverer luteal støtte som et første skridt, planlægger efterforskerne en pilotundersøgelse. Målet er at have 180 patienter underskrive informeret samtykke (60 potentielle patienter pr. ARM). 20% af deltagerne forventes ikke at nå ET (mangel på follikeludvikling, andre komplikationer inden Day of ET, ingen tilgængelige embryoner efter optøning), der ville forlade undersøgelsen med 150 patienter behandlet pr. Protokol.

Dataindsamling: Data indsamles i strukturerede Excel -filer. Ingen patient, der identificerer parameter (navn, ID -nummer), vil kun blive inkluderet randomiseringsnummeret. Navnet, der er knyttet til randomiseringsnummeret, indsamles i en separat fil af underundersøgeren og vil ikke blive videresendt til den vigtigste efterforsker. Den vigtigste efterforsker vil kun modtage de anonyme data, og det kombinerede anonyme datasæt deles med statistikeren. Følgende parametre indsamles:

• Alder ved kryopræservering
• Antal tidligere ETS
• BMI
• Rygning (ja-nej)
• Progesteron -niveau før trigger (NMOL/L)
• Dag med udløserberegning fra dag 1 af cyklus
• Endometrial tykkelse ved den sidste scanning (MM)
• Præcis embryokvalitet (Gardner score)
• Brud af ET (to kategorier: let vs vanskeligt [behov for tenaculum, sedation, stift kateter])
• Progesteron niveau 6-8 dage efter RHCG-trigger
• HCG og progesteron 12-13 dage efter ET
• Klinisk graviditet (intrauterin svangerskabssæk; ja-nej)
• Løbende, live graviditet i uge 10-12 (ja-nr.)
• Levende fødsel
• Abonabort (tidligt: ​​før uge 12; sent uge 12-24.)
• Enkelt vs multiple graviditet
• Svangerskabsalder ved levering
• Vaginal vs kejsersnit
• Fødselsvægt
• Apgar score
• Hypertensiv komplikation under graviditet (Ja vs No)

Definitioner:

• Biokemisk graviditet: HCG> 10 IU/L
• Klinisk graviditet: intrauterin svangerskabssæk
• Løbende graviditet: embryo med hjerteslag i uge 10-12
• Tidlig spontanabort: graviditetstab før uge 12
• Sent abort: Graviditetstab uge 12-24
• Levende fødsel: Levering efter 24 ugers drægtighed
• For tidlig levering: Lever før uge 37 drægtighed
• Meget for tidlig levering: Levering før uge 32 drægtighed
• Lav fødselsvægt: <2500 g
• Meget lav fødselsvægt: <1500 g

Statistisk analyse: Baseline -demografisk, FET -behandlingsrelateret og kliniske resultater vil blive sammenlignet i de tre forskellige luteale fasestyringsgrupper. Kontinuerlige variabler vises som gennemsnit +/- SD, mens kategorisk variabel som antal og procent. ANOVA og Mann-Whitney U-test vil blive brugt til analysen. Undergruppeanalyse er planlagt baseret på progesteronniveauer både inden udløseren (31,8-50, 50-100,> 100 nmol/L.) og 6-8 dage efter udløseren (<31.8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/L). Analyse udføres også baseret på intention-to-treat og pr. Protokol. Post hoc -sammenligning af de forskellige behandlingsgrupper med hinanden vil blive udført.

Referencer:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, Wiest WG.Effekter af luteektomi og progesteronudskiftningsterapi hos tidlige gravide patienter. Am J Obstet Gynecol. 1973 15. mar. 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. Human graviditet efter kryokonservering, optøning og overførsel af et otte-celle embryo. Natur. 1983 20-26 oktober; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707a0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. Kunsten af ​​frosset embryooverførsel: Tilbage til naturen! Gynecol Endocrinol. 2020 juni; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, Amq Retamar, RJ Hart, en Ciapponi. Endometrieforberedelse til kvinder, der gennemgår embryooverførsel med frosne embryoner eller embryoner, der stammer fra donor -oocytter. Cochrane Database Syst Rev 2020 28. oktober; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. Forbindelse mellem programmeret frosset embryooverførsel og hypertensive graviditetsforstyrrelser. Fertil steril. 2022 nov; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Lavprogesteronniveauer på dagen før naturcykelfrosne embryotransfer er negativt forbundet med levende fødselsrater. Hum Reprod. 2020 1. juli; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/Humrep/DEAA092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Easter C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingsland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Walker D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, Tozer A, Coomarasamy A. Effekten af ​​frozen -overførsel Progesteron og levende fødsel: En multicentre prospektiv kohortundersøgelse (Profet). Hum reprod åben. 2022 28. november 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/hoac054.
8. Saupstad M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Løgkegaard Ecl, Knudsen UB, Husth Blastocystoverførselsdag i modificeret naturlig cyklusfrosne embryooverførselscyklusser. Reprodbiomed online. 2024 Jul; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. Et randomiseret kontrolleret forsøg med vaginal progesteron til luteal fasestøtte i modificeret naturlig cyklus - frosset embryooverførsel. Gynecol Endocrinol. 2021 SEP; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. Effekt af progesterontilskud på naturlige frosne-optøede embryotransfercyklusser: et randomiseret kontrolleret forsøg. Int J Fertil Steril. 2013 apr; 7 (1): 13-20.
11. Wånggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. Progesterontilskud i naturlige cyklusser forbedrer levende fødselsrater efter embryooverførsel af frosne-thawede embryoner-A-randomiseret kontrolleret forsøg. Hum Reprod. 2022 30. september; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/humrep/deac181.
12. KERSTIN BJURSTEN, Britt-Marie Landgren, Outi Hovatta, Anneli Stavreus-Evers. Luteal fase progesteron øger levende fødselsrate efter frosset embryooverførsel. Fertil Steril 2011 Feb; 95 (2): 534-7.doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. Effekten af ​​progesterontilskud til luteal fasestøtte i naturlig cyklusfrosset embryooverførsel: en systematisk gennemgang og metaanalyse baseret på randomiserede kontrollerede forsøg. Fertil steril. 2023 apr; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Bør kvinder modtage luteal støtte efter naturlig cyklusfrosset embryotransfer? En systematisk gennemgang og metaanalyse. Hum Reprod -opdatering. 2021 22. juni; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/humupd/dmab011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. Luteal fasestøtte til naturlig cyklusfrosset embryooverførsel: en metaanalyse. Gynecol Endocrinol. 2022 Feb; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. Vurdering af embryo -levedygtighed: Evnen til at vælge et enkelt embryo til overførsel - en gennemgang. Placenta 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. Effektivitet af progesteron-redning hos kvinder, der præsenterer lave cirkulerende progesteronniveauer omkring dagen for embryooverførsel: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Fertil steril. 2023 juni; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.