Существует ли необходимость в лютеиновой поддержке в модифицированных циклах замороженного цикла замороженных эмбрионов

Цель: Цель этого РКИ - оценить, улучшает ли использование лютеальной поддержки результат модифицированного естественного цикла замороженного переноса эмбриона (FET).

Справочная информация: Без прогестерона нет беременности. После овуляции эндокринная функция изменений фолликула и замены прогестерона, заменяющего эстрадиол, становится его основным секреторным продуктом. В фолликулярной фазе увеличивающееся количество эстрадиола, секретируемого растущим фолликулом, наращивает эндометрий, в то время как в прогестероне лютеальной фазы, основной продукт тела люте, готовит эндометрий для имплантации. Этот процесс называется децидуализацией. Если происходит имплантация, хорионный гонадотропин человека (HCG), секретируемый трофопбластами, поддерживает функцию корпуса люте. Эта продолжительная деятельность должна быть поддержана до 7-9 неделей беременности, когда гормональная секретная деятельность превышает плаценту (смену люте-плаката) и регресс тела.

Во время оплодотворения in vitro (ЭКО) гонадотропины используются для индукции мультифолликулярного развития и, следовательно, после получения извлечения ооцитов («овуляция») образуются несколько корпораций. В то же время, отчасти из -за супрафизиологических уровней стероидов, достигнутых во время стимуляции, и частично с удалением массы клеток гранулезы во время поиска, активность этой копоры остается недостаточной, а поддержка лютеил, прежде всего в форме прогестерона, необходима для достижения успеха.

Криоконсервация эмбрионов стала доступной вскоре после первого успешного лечения ЭКО. В некоторых обработках ЭКО криоконсервация выбирается, в то время как в других замороженных эмбрионов заморожены. В результате доступной в настоящее время технологии витрификации можно ожидать около 100% выживаемости при оттаивании.

Замороженные эмбрионы могут быть перенесены в соответствии с различными протоколами:

1. Истинный естественный цикл FET (TNC-FET): в этих случаях за стихийным ростом фолликула следует спонтанная овуляция, а время переноса эмбриона (ET) времена в соответствии с спонтанным лютеинизирующим гормоном (LH)
2. Модифицированный FET природного цикла (MNC-FET): В этих случаях рост фолликулов является спонтанным, но овуляция индуцируется инъекцией HCG, как только фолликул достигает зрелости, а ET включена в инъекцию триггера
3. FET стимулированный цикл FET (SNC-FET): В этих случаях рост фолликула индуцируется пероральными агентами или гонадотропинами, и после того, как свинцовый фолликул достигает зрелого инъекции HCG для индукции овуляции, и ET включается в инъекцию триггера
4. Искусственный цикл замены гормонов (HRT-FET): в этих случаях яичники не являются активными, но эстрадиол дается для создания эндометрия, и как только добавляется надлежащая толщина прогестерона для подготовки к имплантации в соответствии с имеющимися доказательствами, различные подходы одинаково эффективны. Многие клиники предпочитают цикл HRT, поскольку он позволяет гибко планировать передачу эмбрионов. Недавние публикации сообщили о более высокой частоте гипертонических осложнений во время беременности, зачатых в цикле ЗГТ. Это наблюдение изменилось, чтобы снова сосредоточиться на лечении естественного цикла FET.

Общая тема в циклах MNC, TNC и SNC FET состоит в том, что формируется корпус лютеум, и его активность не подвергается нарушению супрафизиологических уровней стероидов и извлечением ооцитов. Несмотря на это, в большинстве клиник, аналогично свежим ЭКО-ETS, лютеиальная поддержка также вводится в циклах FET. Однако преимущество лютеальной поддержки в циклах NC-FET является сомнительной. Различные группы изучили потенциальные преимущества лютеальной поддержки в различных типах циклов NC-FET.

Одно исследование показало, что вероятность рождения родов была снижена (25,7% против 41,1%) в циклах FET TNC, когда уровень прогестерона в сыворотке был ниже 10 нг/мл. Другое исследование, основанное на результатах около 400 циклов FET, не смогло найти преимущества при поддержке лютеина. Однако, основываясь на результатах различных типов циклов FET, они наблюдали более низкую рождаемость, когда уровень прогестерона в сыворотке был ниже 7,8 нг/мл. Наконец, они также наблюдали неоптимальный результат, когда уровень прогестерона в сыворотке составлял более 20,3 нг/мл. Наконец, другая группа, не обнаружила разницы в уровнях прогестерона среди беременных и небеременных участников, не использующих лютеиновую поддержку в РКИ. Они также не смогли идентифицировать уровень прогестерона, который мог бы дискриминировать среди беременных и небеременных женщин.

Несколько РКИ оценили потенциальные преимущества лютеальной поддержки. Одна исследовательская группа случайным образом назначила женщин на лютеальную поддержку против Luteal поддержки в RCT MNC-FET. Клиническая беременность, выкидыш и уровень рождаемости были одинаковыми в двух группах. Другая группа, в исследовании аналогичного дизайна, также не смогла показать улучшенный клинический результат с поддержкой лютеил в циклах MNC-FET. Однако два больших РКИ TNC-FET сообщили о улучшении клинического исхода с лютеиальной поддержкой. Метанализы сообщили о противоречивых результатах. Один показал улучшенный уровень рождаемости с лютеальной поддержкой в ​​TNC-FET, в то время как не обнаружил никакой пользы в циклах MNC-FET. В то время как два других мета-анализа обнаружили более высокие показатели клинической беременности в циклах с поддержкой прогестерона. Таким образом, можно сделать вывод, что литература противоречит преимуществам лютеиновой поддержки в циклах MNC-FET и даже обсуждает потенциальный негативный эффект высокого уровня прогестерона в сыворотке.

Основываясь на вышеизложенном вопрос, возникает ли необходимость в лютеиновой поддержке в методах лечения MNC-FET? Протокол исследования: чтобы ответить на этот вопрос, исследователи планируют провести проспективное многоцентровое рандомизированное пилотное исследование.

Исследователи планируют зарегистрировать женщин в возрасте от 18 до 40 лет (во время витрификации), которые имеют по крайней мере одну хорошую морфологию бластоцисты (BC) замороженная (морфология 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5AA, 5BA, 5BB, 4AA, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BB. пройти одноразовую бластоцистую перенос. Кроме того, применяются следующие критерии включения:

• Возраст 18-40 лет на момент витрификации
• По крайней мере, одно хорошее качество BC Frozen
• Запланирован 1 до н.э.
• <3 неудачные предыдущие ETS
• Длина цикла между 21-35 днями
• Индекс массы тела (ИМТ): 18-35 кг/м2
• Интактная полость матки на основе гистероскопии, гистерона-сальпинг-плагара, Salina Sonohysterogram
• Согласие на участие

Применяются следующие критерии исключения:

• Возраст <18 из более чем 40 на момент витрификации
• ИМТ: <18 кг/м2 или> 35 кг/м2
• Запланированный ET более 1 эмбриона
• Нерегулярные циклы (<21 или> 35 дней)
• Использование протокола, отличного от MNC-FET
• Отсутствие хорошей морфологии бластоцисты
• Нет доказательств развития спонтанного фолликула (без доминантного (> 17 мм) фолликула к 20 цикла) цикла)
• Пациент с историей повторяющихся выкидышей
• Присутствие гидросальпинса
• Нерегулярная полость матки
• Положительный тест на ВИЧ, гепатит В или С
• Отсутствие согласия
• Противопоказание с использованием HCG или вагинального прогестерона
• Использование разбавителей крови (аспирин, низкомолекулярный гепарин)

Протокол лечения:

• До начала цикла FET (последнее в первой фолликулометрии)
• Первое ультразвук запланировано между 9-12 днями цикла; сканирование повторяется через 2-3 дня, если фолликул недостаточно большой или если эндометрий тонкий (<7 мм)
• Измерение прогестерона сыворотки во время последнего ультразвука. Если значение составляет> 1,5 нг/мл, цикл отменяется. Если уровень прогестерона составляет <1,5 нг/мл, а фолликул достиг не менее 17 мм в диаметре HCG (в вечерние часы (7-10 вечера) вводится рекомбинантный HCG, овитрелле), вводится (7-10 вечера).
• Через 5-6 дней после инъекции триггера, последняя в AM запланированного FET, сывороточный прогестерон снова измеряется. Если значение составляет менее 10 нг/мл (31,8 нмоль/л) вагинальная лютеиновая поддержка, и хотя мы продолжим с ET, пациент выпадает из РКИ. В этих случаях исследователи применяют «спасение прогестерона», так как было показано, что он поддерживает клиническую эффективность, когда уровень прогестерона низкий до переноса.

• Те, кто имеет уровень прогестерона> 10 нг/мл (31,8 нмоль/л), будут рандомизированы на одну из следующих 3 групп в день FET (RHCG + 7):

  1. Нет лютеальной поддержки
  2. 2x200 мг лютеиновая поддержка вагинального прогестерона (Utrogestan), начиная с дня ET
  3. 2x200 мг лютеиальная поддержка влагалищного прогестерона (Utrogestan), начиная с дня ET + 125 MCG RHCG S.C. (1/2 Amp Ovitrelle) в день ET и 62,5 мкг RHCG S.C. (1/4 усилителя Ovitrelle) 4 дня спустя. Основываясь на очень ограниченных данных, был повышен потенциальный негативный эффект высокого уровня прогестерона Luteal Phase. Можно предположить, что высокий прогестерон с помощью отрицательного спиртного списка, снижает высвобождение Гипофиза LH и может вызвать лютеиновую недостаточность и в конечном итоге может быть ответственным за снижение клинического успеха. Если это так, дополнительные небольшие дозы HCG, вводимые в день ET и через 4 дня, могут «спасти» корпус люте. Это является рациональным для дополнительного использования HCG в 3 -й группе.
• Спустя 6-8 дней после того, как прогестерон ET Serum будет измерен
• 12-13 дней после того, как бета-HCG и прогестерон ET Serum будут измеряться для проверки на имплантацию
• 3 +/- 0,5 недели спустя влагалищное ультразвук будет выполнен для проверки клинической беременности
• Повторное ультразвук будет сделано на 10-12 неделе беременности (основным акушерским поставщиком) для оценки продолжающейся беременности
• При завершении данных беременности будут собираться по параметрам результатов (потенциальные гипертонические осложнения [гестационная гипертония, преэклампсия, эклампсия] во время беременности, гестационный возраст при родах, при рождении, оценке APGAR): рандомизация будет составлена ​​в соответствии с компьютерным списком рандомизации (WWW.Randomizer.org). Подготовленный список будет доступен для всех суб-проникновений в Интернете. Участникам, которые подписывают информированное согласие и достигнут инъекции Триггера ХГЧ, будет назначена следующая опция лечения в списке рандомизации.

Ослепление: ни участники, ни следователи не будут ослеплены для назначения.

Плацебо: исследование не будет включать использование плацебо. Отказ: участники, которые не достигают дня триггера ХГЧ, несмотря на подписание формы согласия, выпадая из исследования (истинные отсевы) и не будут рандомизированы. Те, кто рандомизирован, но не имеют ET для отсутствия доступного эмбриона для передачи после оттаивания, или другие причины будут храниться в анализе намерения лечить, но не будут рассматриваться в анализе протокола.

Расчет размера выборки: поскольку неизвестно, каким будет ожидаемый уровень беременности без лютеальной поддержки, и будет ли это отличаться по сравнению с лечением, связанными с поддержкой лютеина в качестве первого шага, исследователи планируют пилотное исследование. Цель состоит в том, чтобы 180 пациентов подписывали информированное согласие (60 потенциальных пациентов на руку). Ожидается, что 20% участников не достигнут ET (отсутствие развития фолликулов, другие осложнения до дня ET, нет доступных эмбрионов после оттаивания), которые оставили бы исследование с 150 пациентами, получавшими протокол.

Сбор данных: данные будут собираться в структурированных файлах Excel. Ни один параметр идентификации пациента (имя, идентификационный номер) не будет включен только номером рандомизации. Имя, связанное с номером рандомизации, будет собрано в отдельном файле подседжением и не будет передано главному исследованию. Основной исследователь будет получать только анонимные данные, а объединенный анонимный набор данных будет передаваться статистике. Будут собраны следующие параметры:

• Возраст в криоконсервации
• Количество предыдущих ETS
• ИМТ
• Курение (да-нет)
• Уровень прогестерона до триггера (NMOL/L)
• День расчета триггера с первого дня цикла
• Толщина эндометрия при последнем сканировании (мм)
• Точное качество эмбрионов (счет Гарднера)
• Простота ET (две категории: легко против трудно
• Прогестерон уровень 6-8 дней после триггера RHCG
• ХГЧ и прогестерон через 12-13 дней после ET
• Клиническая беременность (внутриматочный гестационный мешок; да-нет)
• Продолжающаяся, живая беременность на 10-12 неделе (да-нет)
• Рождение родов
• Выкидыш (рано: до 12-й недели; поздняя неделя 12-24.)
• Сингл против множественной беременности
• Гестационный возраст при родах
• Вагинальное против кесарева сечения
• Вес при рождении
• Апгарский счет
• Гипертоническое осложнение во время беременности (да против нет)

Определения:

• Биохимическая беременность: HCG> 10 IU/L
• Клиническая беременность: внутриматочный гестационный мешок
• Продолжающаяся беременность: эмбрион с сердцебиением на 10-12 неделе
• Раннее выкидыш: потеря беременности до 12 недели
• Поздний выкидыш: потеря беременности Неделя 12-24
• Живое рождение: доставка после 24 недель беременности
• Доставка преждевременных родов: доставить до 37 -й недели беременности
• Очень преждевременная доставка: доставка до беременности 32 недели 32
• Низкий вес при рождении: <2500 г
• Очень низкий вес при рождении: <1500 г

Статистический анализ: базовая демографическая, обработка FET, а также клинические результаты будут сравниваться в трех различных группах летеальной фазы. Непрерывные переменные будут показаны как среднее +/- SD, а категориальная переменная как число и процент. ANOVA и Mann-Whitney U Test будет использоваться для анализа. Анализ подгрупп запланирован на основе уровней прогестерона как до триггера (31,8-50, 50-100,> 100 нмоль/л.) и через 6-8 дней после триггера (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 нмоль/л). Анализ будет проводиться на основе намерения лечить и для каждого протокола. Последующее сравнение различных групп лечения друг с другом будет выполнено.

Ссылки:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, Wiest WG.Effects лютеэктомии и заместительной терапии прогестероном у ранних беременных пациентов. Am J Obstet Gynecol. 1973 г. 15 марта; 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Траунсон А., Мор Л. Человеческая беременность после криоконсервации, оттаивания и переноса эмбриона из восьмиэтажных. Природа. 1983 20-26 октября; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707a0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. Искусство замороженного переноса эмбриона: обратно к природе! Гинекол Эндокринол. 2020 июня; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, Amq Retamar, RJ Hart, Ciapponi. Подготовка эндометрия для женщин, перенесших эмбрион с замороженными эмбрионами или эмбрионами, полученными из ооцитов доноров. Кокрановская база данных Syst Rev 2020 октября 28; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker Vl. Связь между запрограммированным переносом замороженных эмбрионов и гипертоническими расстройствами беременности. Фертильный Стерил. 2022 ноябрь; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, Alvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Низкие уровни прогестерона за день до замороженного эмбриотрансфера естественного цикла негативно связаны с родом живой роти. Hum Reprod. 2020 1 июля; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/Humrep/deaa092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Paster C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingsland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Walker D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, Tozer A, Coomarasamy A. Эффект Эффект Эффект Эффект Эффект Поиграйте по -симприм. Прогестерон и живорождение: многоцентровое проспективное когортное исследование (Profet). Гум размножается. 2022 28 ноября; 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/hoac054.
8. Saupstad M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Løkkegaard ECL, Knudsen UB, Hussth M, Alsbjerg B, Møller Je, Dam Tv, Forman Jl, Pinborgations. День переноса в модифицированном естественном цикле замороженных циклов переноса эмбрионов. Воспроизведите биом в Интернете. 2024 июля; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Горовиц Е., Мизрачи Й., Финкельштейн М., Фархи Дж., Шалев А., Голд Е., Разиэль А., Вайсман А. Рандомизированное контролируемое исследование влагалищного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы при модифицированном естественном цикле - замороженном переносе эмбриона. Гинекол Эндокринол. 2021 сентябрь; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. Влияние добавок прогестерона на естественные циклы замороженных эмбриотрансферов: рандомизированное контролируемое исследование. Int J Fertil Steril. 2013 апрель; 7 (1): 13-20.
11. Wrounggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. Дополнение прогестерона в естественных циклах улучшает живой рождаемость после переноса эмбриона замороженных эмбрионов-эмбрионов-рандомизированного контролируемого контролируемого исследования. Hum Reprod. 2022 сентября 30; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/Humrep/Deac181.
12. Керстин Бьвесен, Бритт-Мари Ландгрен, Оми Ховатта, Аннели Ставрейс-Эверс. Лютеальная фаза прогестерон увеличивает рождаемость после замороженного переноса эмбрионов. Fertil Steril 2011 февраль; 95 (2): 534-7.doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Цзян Ю., Ван Л., Шен Х, Ван Б., Ву Дж, Ху К, Ван Ю., Ма Б., Чжан Х. Эффект добавления прогестерона на поддержку лютеальной фазы при замороженном переносе эмбрионов естественного цикла: систематический обзор и метаанализ, основанный на рандомизированных контролируемых исследованиях. Фертильный Стерил. 2023 апрель; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Мизрачи Ю., Горовиц Е., Ганер Герман Х., Фархи Дж., Разил А., Вайсман А. Должны ли женщины получать лютеическую поддержку после естественного цикла замороженного эмбриотрансфера? Систематический обзор и метаанализ. Hum Reprod Update. 2021 22 июня; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/umupd/dmab011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. Luteal Phase Поддержка для естественного цикла замороженного переноса эмбриона: мета-анализ. Гинекол Эндокринол. 2022 февраль; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Гарднер Д.К., Саккас Д. Оценка жизнеспособности эмбриона: способность выбирать один эмбрион для передачи - обзор. Placenta 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Ставридис К., Кастора С.Л., Три) Фертильный Стерил. 2023 июня; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.