是否需要在修改的自然循环冷冻胚胎转移周期中支持黄体支撑

目的：该RCT的目的是评估使用黄体支持是否改善了修改后的自然循环冷冻胚胎转移（FET）处理的结果。

背景：没有孕酮，就没有怀孕。 排卵后，卵泡变化的内分泌功能和孕酮取代雌二醇成为其主要分泌产物。 在卵泡相中，增长的卵泡分泌的雌二醇的增加构成子宫内膜，而在黄体孕酮（lute）的主要产物的黄体孕酮中，为子宫内膜准备植入子宫内膜。 此过程称为deDialization。 如果发生植入，则授予细胞分泌的人类绒毛膜促性腺激素（HCG）维持曲cep的功能。 当激素分泌活性被胎盘（叶片 - 叶酸移位）接管时，需要保持这种持续的活动，直到第7-9周的妊娠期第7-9周。

在体外受精过程（IVF）期间，促性腺激素用于诱导多叶状发育，因此形成了卵母细胞检索（“排卵”）多个corpora lutea。 同时，部分由于在刺激过程中达到的超生理类固醇水平，部分是由于检索过程中颗粒细胞质量的去除，因此这些copora lutea的活性仍然不足，主要是以孕酮的形式取得了不足的形式，才能取得成功。

在首次成功的IVF治疗后不久，胚胎冷冻保存即可获得。 在某些IVF治疗中，有选举计划冷冻保存，而在其他IVF治疗中，剩余胚胎被冷冻。 由于当前可用的玻璃化技术，融化后可以预期生存近100％。

冷冻胚胎可以根据不同的协议转移：

1. 真正的自然循环FET（TNC-FET）：在这些情况下，自发的卵泡生长是自发的排卵，胚胎转移的时机（ET）的时间根据自发的黄体激素（LH）振兴时间定时
2. 修改的自然循环FET（MNC-FET）：在这些情况下，卵泡生长是自发的，但在卵泡成熟后，用HCG注射诱导排卵，并且ET与触发注射的时间安排
3. 刺激的循环FET（SNC-FET）：在这些情况下，口服剂或促性腺激素会诱导卵泡生长，一旦铅卵泡达到成熟度HCG注射hcg以诱导排卵，并且ET与触发注射时间保持在
4. 人工，激素替代周期（HRT-FET）：在这些情况下，卵巢不活跃，但给予雌二醇以建立子宫内膜，并且一旦达到适当的厚度，就可以添加适当的孕酮，以准备根据现有证据的证据准备植入，不同的方法同样有效。 许多诊所都偏爱HRT周期，因为它允许灵活地安排胚胎转移。 最近的出版物报告说，在HRT周期中怀孕期间，高血压并发症发生率更高。 该观察结果再次转移到自然周期的FET处理上。

跨国公司，TNC和SNC Fetcles中的共同主题是形成了叶酸菌群，其活性也不会因超生理类固醇水平和卵母细胞检索而损害。 尽管如此，在大多数诊所中，与新鲜的IVF-ets类似，也在FET周期中给予了黄体支持。 但是，黄体支持在NC-FET周期中的好处是值得怀疑的。 各个小组研究了在NC-FET周期中不同类型的黄体支持的潜在优势。

一项研究表明，活产的机会减少了（25.7％ 当血清孕激素水平低于10 ng/ml时，TNC FETCLE的vs 41.1％）。 另一项研究基于接近400个FET周期的结果，未能在黄体支持方面找到好处。 但是，根据不同类型的FET循环的结果，当血清孕激素水平低于7.8 ng/mL时，他们观察到较低的活产率。 最后，当血清孕酮水平超过20.3 ng/ml时，他们还观察到了次优的结果。 最后，另一组没有发现未在RCT中使用黄体支持的孕妇和非妊娠参与者的孕激素水平差异。 他们也无法识别孕酮水平，可以区分怀孕和非怀孕妇女。

几个RCT评估了黄体支持的潜在好处。 一个研究小组已将妇女随机分配给黄体支持，而在跨国公司FET的RCT中没有黄体支持。 两组的临床怀孕，流产和活产率相似。 在对类似设计的研究中，另一组也未能显示出跨国公司-FET循环中的黄体支持改善临床结果。 但是，两种较大的TNC-FET RCT报告了黄体支持的临床结果改善。 荟萃分析报告了矛盾的结果。 人们在TNC-FET中表现出了通过黄体支持提高的活出生率，而在跨国公司FET周期中没有任何好处。 其他两个荟萃分析发现，孕激素支持的周期中，临床妊娠率较高。 总而言之，可以得出结论，文献与跨国公司循环中的黄体支持的益处相抵触，甚至讨论了高血清孕激素水平的潜在负面影响。

基于上述问题，出现了是否需要在跨国公司治疗中支持黄体支持？ 研究方案：为了回答这个问题，研究人员计划进行一项前瞻性，多中心随机试验研究。

The investigators plan to enroll women between the ages of 18-40 (at the time of vitrification) who have at least one good morphology blastocyst (BC) frozen (morphology 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB using the Gardner classification) and who plan to undergo单冷冻的胚泡转移。 此外，适用以下纳入标准：

• 年龄在玻璃化时18-40岁
• 至少一个优质的BC冻结
• 计划1 BC ET
• <3失败以前的ET
• 循环长度在21-35天之间
• 体重指数（BMI）：18-35 kg/m2
• 基于宫腔镜检查，宫颈疗法图，盐娜sonohysterogram的完整子宫腔
• 同意参加

以下排除标准将适用：

• 玻璃化时的年龄<<40岁以上的18岁
• BMI：<18 kg/m2或> 35 kg/m2
• 计划的ET超过1个胚胎
• 不规则循环（<21或> 35天）
• 使用跨国公司以外的协议
• 缺乏良好的形态囊肿
• 没有自发卵泡发育的证据（在周期第20天之前没有显性卵泡（> 17 mm）的卵泡）
• 患有反复流产的病史
• 存在haldosolpinx
• 子宫腔不规则
• HIV，乙型肝炎或C的阳性测试
• 缺乏同意
• 禁忌使用HCG或阴道孕酮
• 使用血液稀释剂（阿司匹林，低分子量肝素）

治疗方案：

• 在FET周期开始之前（第一个卵泡测定法最新），获得了知情同意
• 第一个超声是周期的第9-12天之间进行的。如果卵泡不够大，或者子宫内膜薄（<7 mm），则在2-3天内重复扫描
• 最后一次超声检查时的血清孕激素测量。 如果该值> 1.5 ng/ml，则将取消周期。 如果孕激素水平<1.5 ng/ml，并且卵泡在直径HCG（250 MCG重组HCG，Ovitrelle）的直径至少达到17毫米，则在晚上（7-10 pm）施用
• 触发注射后5-6天，再次测量了计划中的FET，最新的AM中，再次测量了血清孕激素。 如果该值低于10 ng/ml（31.8 nmol/l）阴道黄体支撑，尽管我们将继续进行ET，则患者会退出RCT。 在这些情况下，研究人员采用“孕酮救援”，因为它已显示在转移前的孕酮水平较低时保持临床功效。

• 那些孕酮水平> 10 ng/ml（31.8 nmol/l）的人将在FET当天随机分为以下3组之一（RHCG + 7）：

  1. 没有黄体支持
  2. 2x200 mg阴道孕酮黄体支持（Utrogestan）从ET当天开始
  3. 2x200 mg阴道孕酮黄体支持（Utrogestan）从ET + 125 MCG RHCG S.C.开始 （1/2 Amp Ovitrelle）在ET当天和62.5 MCG RHCG S.C. （1/4安培Ovitrelle）4天后。 基于非常有限的数据，高黄体期孕酮水平的潜在负面影响提高了。 可以假定，高孕酮通过负饲料降低，降低了垂体LH的释放，可能导致黄体功能不全，最终可能导致临床成功降低。 如果是这种情况，那么在ET当天和4天后使用的额外的小剂量HCG可以“营救” Luteum。 这是在第三组中额外使用的额外HCG使用的合理。
• ET血清孕酮后6-8天
• ET血清βHCG和孕酮的12-13天将被测量以检查植入
• 3 +/- 0.5周后，将进行阴道超声检查以检查临床妊娠
• 重复超声将在妊娠10-12周（由主要产科提供者）进行评估
• 结束时，将收集有关结局参数（潜在的高血压并发症[妊娠高血压，前宾夕法尼亚前，eClampsia，eclampsia），妊娠期间，分娩时的妊娠年龄，出生体重，APGAR评分）随机化：随机化的随机化：根据计算机生成的随机化列表（wwwww.randomizer.org）。 准备好的列表将可以在线所有子评估器在线访问。 签署知情同意并达到触发HCG注入的参与者将分配随机列表上的下一个治疗选择。

盲目：参与者和调查人员都不会蒙蔽作业。

安慰剂：该研究不涉及安慰剂的使用。 辍学：尽管签署了同意书，但没有达到HCG触发日的参与者（真正的辍学），并且不会随机分组。 那些被随机分配但没有ET的人，没有可用的胚胎可以在解冻后转移，否则其他原因将保存在意图对治疗分析中，但在按规定分析中不会考虑。

样本量计算：由于不知道没有黄体支持的预期妊娠率是多少，以及与涉及黄体支持作为第一步的治疗相比，这是否有什么不同，研究人员计划了一项试点研究。 目标是让180名患者签署知情同意书（每只手臂60名潜在的患者）。 预计20％的参与者不会达到ET（卵泡发育缺乏，ET日之前的其他并发症，解冻后没有可用的胚胎），这将使研究与每规程治疗的150名患者。

数据收集：数据将收集到结构化的Excel文件中。 只有患者识别参数（名称，ID号）将仅包括随机编号。 与随机编号关联的名称将由子研究员的单独文件收集，并且不会转发给主要研究员。 主要研究者只会接收匿名数据，合并后的匿名数据集将与统计学家共享。 将收集以下参数：

• 冷冻保存年龄
• 以前的ETS数量
• BMI
• 吸烟（是的）
• 触发之前的孕酮水平（NMOL/L）
• 从周期的第1天开始的触发日计算日
• 最后扫描（mm）的子宫内膜厚度
• 确切的胚胎质量（加德纳得分）
• ET的便利性（两个类别：易于vs vs困难[需要端理，镇静，僵硬导管]）
• RHCG触发后6-8天的孕酮水平
• ET后12-13天HCG和孕酮
• 临床妊娠（宫内妊娠囊；是，不是）
• 正在进行的，第10-12周的现场怀孕（是，不）
• 活出生
• 流产（早期：第12周之前；第12-24周末。）
• 单与多重怀孕
• 分娩时妊娠年龄
• 阴道与剖宫产
• 出生体重
• Apgar得分
• 怀孕期间的高血压并发症（是的与否）

定义：

• 生化怀孕：HCG> 10 IU/L
• 临床怀孕：宫内妊娠囊
• 正在进行的怀孕：第10-12周的胚胎带有心跳
• 早产：第12周之前的怀孕损失
• 流产晚期：怀孕损失第12-24周
• 活出生：妊娠24周后分娩
• 早产：在第37周之前交付
• 非常早产：第32周妊娠之前的交货
• 低出生体重：<2500 g
• 非常低的出生体重：<1500 g

统计分析：将在三个不同的黄体期管理组中比较基线人口统计学，相关和临床结果。 连续变量将显示为平均值+/- SD，而分类变量为数字和百分比。 ANOVA和Mann-Whitney U检验将用于分析。 在触发之前，基于孕激素水平（31.8-50，50-100，> 100 nmol/l。）计划了亚组分析。 触发器后6-8天（<31.8， 31.8-50， 50-100，> 100 nmol/l）。 分析将基于意图对治疗和根据协议进行。 将进行不同治疗组的事后比较。

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