Czy istnieje potrzeba wsparcia lutealowego w zmodyfikowanych cyklach przenoszenia zarodka zamrożonego cyklu naturalnego

CEL: Celem tego RCT jest ocena, czy zastosowanie wsparcia lutealnego poprawia wynik zmodyfikowanego naturalnego cyklu zamrożonego transferu zarodka (FET).

Tło: Bez progesteronu nie ma ciąży. Po owulacji funkcja hormonalna zmian pęcherzyków i progesteron zastępująca estradiolu staje się jego głównym produktem wydzielniczym. W fazie pęcherzykowej rosnąca ilość estradiolu wydzielana przez rosnący pęcherzyk buduje endometrium, podczas gdy w fazie lutealnej progesteronu, głównym produkcie ciple luteum, przygotowuje endometrium do wszczepienia. Proces ten nazywa się decydyzacja. Jeśli wystąpi implantacja, ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) wydzielana przez trofopblasty utrzymuje funkcję korpusu luteum. Ta ciągła działalność musi być utrzymywana do 7-9 tygodnia ciąży, gdy łożyska łożyska przejmuje działalność wydzielającą hormonalną (przesunięcie luteo-placental) i regresyjne korpus luteum.

Podczas zapłodnienia in vitro (IVF) gonadotropiny stosuje się do indukowania rozwoju wielofunkcyjnego, a zatem po pobraniu oocytów („owulacji”) powstaje wiele cielesnych lutea. Jednocześnie, częściowo ze względu na powyżej poziomy sterydów powyżej stymulacji, a częściowo do usunięcia masy komórek ziarnistych podczas odzyskiwania, aktywność tych Copora lutea pozostaje niewystarczająca i wsparcie lutealne, przede wszystkim w postaci progesteronu, jest potrzebna do osiągnięcia sukcesu.

Kryokrada zarodka stała się dostępna wkrótce po pierwszym udanym leczeniu IVF. W niektórych zabiegach IVF kriokonserwacja jest planowana elektrycznie, podczas gdy w innych zarodkach nadwyżki są zamrożone. W wyniku obecnie dostępnej technologii witryfikacji można oczekiwać blisko 100% przeżycia po rozmrożeniu.

Zarodki zamrożone można przenosić zgodnie z różnymi protokołami:

1. True Natural Cycle FET (TNC-FET): W takich przypadkach, po spontanicznym wzrostie pęcherzyków następuje spontaniczna owulacja, a czas transferu zarodka (ET) jest czasowy zgodnie ze spontaniczną surge hormonu luteinizującego (LH)
2. Zmodyfikowany naturalny cykl (MNC-FET): W tych przypadkach wzrost pęcherzyków jest spontaniczny, ale owulacja jest indukowana z wstrzyknięciem HCG, gdy tylko pęcherzyk osiągnie dojrzałość, a ET jest czasem na wstrzyknięcie spustu
3. Stymulowany cykl (SNC-FET): W takich przypadkach wzrost pęcherzyków jest indukowany doustnymi czynnikami lub gonadotropinami, a gdy pęcherzyka ołowiu osiągnie dojrzałość wstrzyknięcia HCG w celu indukcji owulacji, a ET jest mierzony czas na wstrzyknięcie wyzwalacza
4. Sztuczny, hormonalny cykl zastępowania (HRT-FET): W takich przypadkach jajniki nie są aktywne, ale estradiolu jest podawany w celu budowy endometrium, a po osiągnięciu progesteronu jest dodawana w celu przygotowania do implantacji zgodnie z dostępnymi dowodami, różne podejścia są równie skuteczne. Wiele klinik sprzyja cyklowi HRT, ponieważ umożliwia elastyczne planowanie transferu zarodka. Ostatnie publikacje zgłosiły jednak większą częstość występowania powikłań nadciśnienia podczas ciąż wymyślonych w cyklu HRT. Ta obserwacja przesunęła się, aby ponownie skupić się na leczeniu naturalnym cyklu.

Wspólnym tematem cykli MNC, TNC i SNC FET jest to, że powstaje corbus luteum, a jego aktywność nie jest narażona na poziomy sterydów supraphysiologicznych i pobieranie oocytów. Mimo to w większości klinik, podobnie jak świeże IVF-ET, wsparcie lutealowe podaje się również w cyklach FET. Jednak korzyść ze wsparcia lutealowego w cyklach NC-FET jest jednak wątpliwa. Różne grupy badały potencjalne zalety wsparcia lutealnego w różnych typach w cyklach NC-FET.

Jedno badanie wykazało, że szansa na poród żywy został zmniejszony (25,7% vs 41,1%) w cyklach TNC FET, gdy poziom progesteronu w surowicy był poniżej 10 ng/ml. Inne badanie, oparte na wyniku blisko 400 cykli FET, nie udało się znaleźć korzyści przy wsparciu luteal. Jednak w oparciu o wynik różnych rodzajów cykli FET zaobserwowali niższy wskaźnik urodzeń żywych, gdy poziom progesteronu w surowicy był poniżej 7,8 ng/ml. Wreszcie, zaobserwowali również nieoptymalny wynik, gdy poziom progesteronu w surowicy wynosił ponad 20,3 ng/ml. Wreszcie, inna grupa, nie znalazła różnicy w poziomach progesteronu wśród uczestników w ciąży i nieregularnych nie stosujących wsparcia lutealnego w RCT. Nie byli również w stanie zidentyfikować poziomu progesteronu, który mógłby rozróżnić kobiety w ciąży i nieregularnych.

Kilka RCT oceniło potencjalne korzyści ze wsparcia lutealnego. Jedna grupa badawcza losowo przypisała kobiety do wsparcia luteal vs bez wsparcia lutealnego w RCT MNC-FET. Ciąża kliniczna, poronienie i wskaźniki urodzeń żywych były podobne w obu grupach. Inna grupa, w badaniu podobnego projektu, również nie wykazała poprawy wyników klinicznych przy wsparciu lutealnym w cyklach MNC-FET. Dwa większe RCT TNC-FET zgłosiły jednak lepsze wyniki kliniczne przy wsparciu lutealnym. Metaanalizy zgłosiły sprzeczne wyniki. Jeden wykazał lepszy wskaźnik urodzeń na żywo przy wsparciu lutealnym w TNC-FET, a nie stwierdzono żadnych korzyści w cyklach MNC-FET. Dwa inne metaanalizy wykazały wyższe wskaźniki ciąż klinicznych w cyklach z wsparciem progesteronu. Podsumowując, można stwierdzić, że literatura jest sprzeczna z zaletami wsparcia lutealnego w cyklach MNC-FET, a nawet omówić potencjalny negatywny wpływ wysokiego poziomu progesteronu w surowicy.

Na podstawie powyższego pojawia się pytanie, czy istnieje potrzeba wsparcia lutealowego w zabiegach MNC-FET? Protokół badania: Aby odpowiedzieć na to pytanie, badacze planują przeprowadzić prospektywne, wieloośrodkowe randomizowane badanie pilotażowe.

Badacze planują zapisać kobiety w wieku 18–40 lat (w czasie witryfikacji), które mają co najmniej jedną dobrą morfologię blastocysty (BC) zamrożone (Morphology 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BB, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB za pomocą klasyfikacji Gardner) i WHO PLAN PLAN Undego). Pojedyncze zamrożone przeniesienie blastocysty. Ponadto obowiązują następujące kryteria włączenia:

• Wiek 18–40 lat w momencie witrynacji
• Co najmniej jeden zamrożony BC
• Planowane 1 pne i
• <3 nieudane poprzednie ETS
• Długość cyklu między 21-35 dni
• Wskaźnik masy ciała (BMI): 18-35 kg/m2
• Nienaruszona jama macicy oparta na histeroskopii, hysteron-salpingogram, sonohysterogram Salina
• Zgoda na uczestnictwo

Obejmują następujące kryteria wykluczenia:

• Wiek <18 z ponad 40
• BMI: <18 kg/m2 lub> 35 kg/m2
• Planowane ET więcej niż 1 zarodek
• Cykle nieregularne (<11 lub> 35 dni)
• Użycie protokołu innego niż MNC-FET
• Brak dobrej morfologii blastocysty
• Brak dowodów na spontaniczny rozwój pęcherzyków (brak dominującego (> 17 mm) pęcherzyków do 20 dnia cyklu)
• Pacjent z historią powtarzających się poronień
• Obecność hydrosalpinx
• Nieregularna jama macicy
• Pozytywny test na HIV, zapalenie wątroby typu B lub C
• Brak zgody
• Przeciwwskazanie do stosowania HCG lub progesteronu pochwy
• Zastosowanie rozcieńczalników krwi (aspiryna, heparyna o niskiej masie cząsteczkowej)

Protokół leczenia:

• Przed rozpoczęciem cyklu FET (najnowszy przy pierwszej follikulometrii) uzyskano świadomą zgodę
• Pierwsze ultradźwięki zaplanowano między 9-12 cyklu; Skan jest powtarzany w ciągu 2-3 dni, jeśli pęcherzyk nie jest wystarczająco duży lub jeśli endometrium jest cienkie (<7 mm)
• Pomiar progesteronu w surowicy w czasie ostatniego ultradźwięków. Jeśli wartość wynosi> 1,5 ng/ml, cykl jest anulowany. Jeśli poziom progesteronu wynosi <1,5 ng/ml, a pęcherzyk osiągnął co najmniej 17 mm średnica HCG (250 mcg rekombinowanego HCG, OviTrelle) podaje się w godzinach wieczornych (7-10 pm)
• 5-6 dni po wstrzyknięciu spustu, ostatnio w AM planowanego FET, progesteron w surowicy jest ponownie mierzony. Jeśli wartość jest mniejsza niż 10 ng/ml (31,8 nmol/l), inicjowane jest wsparcie lutealne pochwy i chociaż będziemy kontynuować ET, pacjent spadnie z RCT. W takich przypadkach badacze stosują „ratowanie progesteronu”, ponieważ wykazano, że utrzymuje skuteczność kliniczną, gdy poziomy progesteronu są niskie przed przeniesieniem.

• Ci, którzy mają poziom progesteronu> 10 ng/ml (31,8 nmol/l), zostaną losowo przydzielone do jednej z następujących 3 grup w dniu FET (RHCG + 7):

  1. Brak wsparcia lutealnego
  2. 2x200 mg pochwy progesteron wsparcie luteal (Utrogestan), zaczynając od dnia ET
  3. 2x200 mg pochwy progesteron wsparcie luteal (Utrogestan), zaczynając od dnia ET + 125 MCG RHCG S.C. (1/2 amp ovitrelle) w dniu ET i 62,5 mcg rhcg s.c. (1/4 amp ovitrelle) 4 dni później. Na podstawie bardzo ograniczonych danych podniesiono potencjalny negatywny wpływ wysokiego poziomu progesteronu fazowego lutealnego. Można przypuszczać, że wysoki progesteron, poprzez ujemne obrońca, obniża uwalnianie LH przysadki i może powodować niewydolność lutealna i ostatecznie może być odpowiedzialny za zmniejszenie sukcesu klinicznego. W takim przypadku dodatkowe małe dawki HCG podawane w dniu ET i 4 dni później mogły „uratować” corpus luteum. Jest to racjonalne dla dodatkowego zastosowania HCG w trzeciej grupie.
• 6-8 dni po mierzonym progesteronie ET surowicy
• 12-13 dni po zmierzonym hCG ET surowicy i progesteronu w celu sprawdzenia implantacji
• 3 +/- 0,5 tygodnia później zostanie wykonane ultradźwięki pochwy w celu sprawdzenia ciąży klinicznej
• Powtórz ultradźwięki zostanie wykonane w tygodniu 10-12 ciąży (przez głównego dostawcę położników) w celu oceny ciągłej ciąży
• Po zakończeniu danych ciąży zostaną zebrane w zakresie parametrów wyników (potencjalne powikłania nadciśnieniowe [nadciśnienie ciążowe, przedrzucawki, ekrampsia] Podczas ciąży, wiek ciążowy podczas porodu, wagi urodzeniowej, wynik apgar): randomizacja zostanie dokonana zgodnie z wygenerowaną listy losowej (WWW.Randomizer.org). Przygotowana lista będzie dostępna dla wszystkich subinvestigatorów online. Uczestnikom, którzy podpisują świadomą zgodę i osiągną iniekcję HCG, otrzymają następną opcję leczenia na liście randomizacji.

Oślepianie: Ani uczestnicy, ani śledczy nie będą zaślepieni do zadania.

Placebo: Badanie nie będzie wymagało użycia placebo. Porzucanie: Uczestnicy, którzy nie docierają do dnia spustu HCG, pomimo podpisania formularza zgody z badań (prawdziwe rezygnacje) i nie będą losowo losowo. Ci, którzy są randomizowani, ale nie mają ET bez dostępnego zarodka do przeniesienia po rozmrożeniu, lub inne powody będą przechowywane w analizie zamiaru leczenia, ale nie będą brane pod uwagę w analizie PE Protocol.

Obliczanie wielkości próby: Ponieważ nie wiadomo, jaki byłby oczekiwany wskaźnik ciąży bez wsparcia lutealnego i czy byłoby to inne w porównaniu z leczeniem obejmującym wsparcie lutealne jako pierwszy krok, badacze planują badanie pilotażowe. Celem jest, aby 180 pacjentów podpisało świadomą zgodę (60 potencjalnych pacjentów na ramię). Oczekuje się, że 20% uczestników nie osiągnie ET (brak rozwoju pęcherzyków, inne powikłania przed dniem ET, brak dostępnych zarodków po rozmrożeniu), które pozostawiłyby badanie z 150 pacjentami leczonymi na protokół.

Zbieranie danych: dane zostaną zebrane w strukturalnych plikach Excel. Żaden parametr identyfikujący pacjenta (nazwa, numer identyfikatora) nie zostanie uwzględniony tylko numer randomizacji. Nazwa powiązana z numerem randomizacji zostanie zebrana w osobnym pliku przez badacza podrzędnego i nie zostanie przekazana głównego śledczego. Główny badacz otrzyma tylko anonimowe dane, a połączony anonimowy zestaw danych zostanie udostępniony Statystyk. Zostaną zebrane następujące parametry:

• Wiek w kriokonserwacji
• Liczba poprzednich ETS
• BMI
• Palenie (tak nie
• Poziom progesteronu przed wyzwalaniem (NMOL/L)
• Dzień obliczenia spustu od 1 dnia cyklu
• Grubość endometrium podczas ostatniego skanu (mm)
• Dokładna jakość zarodka (Gardner Score)
• Łatwość ET (dwie kategorie: łatwe w porównaniu z trudną [potrzeba Tenaculum, sedacja, sztywny cewnik]))
• Poziom progesteronu 6-8 dni po wyzwalaniu RHCG
• HCG i progesteron 12-13 dni po ET
• Ciąża kliniczna (wewnątrzmaciczne worek ciążowy; tak-no)
• W toku, ciąża na żywo w tygodniu 10-12 (tak-nie)
• Żywe narodziny
• Poronienie (wcześnie: przed 12. tygodniem; późny tydzień 12-24.)
• Pojedyncze vs ciąża wielokrotna
• Wiek ciążowy w momencie porodu
• Dostawa pochwy a cesarska
• Waga urodzeniowa
• Wynik Apgar
• Powikłanie nadciśnieniowe podczas ciąży (tak vs nie)

Definicje:

• Ciąża biochemiczna: HCG> 10 IU/L
• Ciąża kliniczna: worka ciążowa wewnątrzmaciczna
• Ciągła ciąża: zarodek z sercem w tygodniu 10-12
• Wczesne poronienie: utrata ciąży przed 12. tygodniem
• Późne poronienie: Utrata ciąży Tydzień 12-24
• Narodziny na żywo: poród po 24 tygodniach ciąży
• Dostawa przedwczesna: dostarczać przed 37 ciąży
• Bardzo przedwczesna dostawa: dostawa przed 32 tydzień ciąży
• Niska waga urodzeniowa: <2500 g
• Bardzo niska masa urodzeniowa: <1500 g

Analiza statystyczna: wyjściowe wyniki demograficzne, leczenie FET i wyniki kliniczne zostaną porównywane w trzech różnych grupach zarządzania fazą lutealnej. Zmienne ciągłe będą wyświetlane jako średnia +/- SD, podczas gdy zmienna kategoryczna jako liczba i procent. Do analizy zostanie zastosowany test Anova i Mann-Whitney U. Analiza podgrup jest planowana na podstawie poziomów progesteronu zarówno przed wyzwalaczem (31,8-50, 50-100,> 100 nmol/l.) i 6-8 dni po spustu (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l). Analiza zostanie przeprowadzona w oparciu o zamiar traktowania i na protokół. Porównanie post hoc różnych grup terapeutycznych ze sobą zostanie przeprowadzone.

Odniesienia:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Efekty luteektomii i terapii zastępczej progesteronowej u wczesnych pacjentów w ciąży. Am J Obstet Gynecol. 1973 15 marca; 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. Ludzka ciąża po kriokonserwacji, rozmrożeniu i przeniesieniu ośmiokomórkowego zarodka. Natura. 1983 20-26 października; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707a0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. Art of Frozen Embery Transfer: Powrót do natury! Endokrynol gynecol. 2020 czerwca; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, Amq Retamar, RJ Hart, A Ciapponi. Przygotowanie endometrium dla kobiet poddawanych transferowi zarodka z zamrożonymi zarodkami lub zarodkami pochodzącymi z oocytów dawcy. Cochrane Database Syst Rev 2020 28 października; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. Związek między zaprogramowanym przeniesieniem zamrożonego zarodka a zaburzeniami nadciśnienia w ciąży. Steryliza nawozowa. 2022 listopada; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, álvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Niski poziom progesteronu na dzień przed zamrożonym cyklem cyklu naturalnym są negatywnie związane z cewnikami urodzeniowymi. Hum Reprod. 2020 lipca 1; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/humrep/deaa092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Easter C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingsland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Walker D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, Tozer A, Coomarasamy A. The Effect Frozen Embry Embry On the Stowarzyszenie Progesteron i żywe narodziny: wieloośrodkowe prospektywne badanie kohortowe (Profet). Hum Reprod Otwórz. 2022 28 listopada; 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/hoac054.
8. Saupstad M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Løkkegaard ECL, Knudsen Ub, Husth M, Alsbjerg B, Møller JE, TAM TV, Forman JL, Pinborg A, Løssl K. Progesteron koncentruje Dzień przeniesienia w zmodyfikowanych cyklu cyklu naturalnego zamrożonego cykli transferu zarodka. Reprodukcja Biomed Online. 2024 lipca; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. Randomizowane kontrolowane badanie progesteronu pochwy do wsparcia fazy lutealnej w zmodyfikowanym naturalnym cyklu - zamrożone przeniesienie zarodka. Endokrynol gynecol. 2021 września; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. Wpływ suplementacji progesteronu na naturalne zamrożone cykle zarodkowe: randomizowane badanie kontrolowane. INT J STERIL ROTIL. 2013 kwietnia; 7 (1): 13-20.
11. Wånggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. Suplementacja progesteronu w naturalnych cyklach poprawia wskaźniki urodzeń po przeniesieniu zarodka zamrożonego zarodka zarodka-randomizowanego. Hum Reprod. 2022 września 30; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/humrep/deAC181.
12. Kerstin Bjuresten, Britt-Marie Landgren, Outi Hovatta, Anneli Stavreus-Evers. Progesteron fazy lutealnej zwiększa wskaźnik urodzeń żywych po zamrożonym przeniesieniu zarodka. Sterylia nawozowe 2011 lutego; 95 (2): 534-7.doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. Wpływ suplementacji progesteronu do wsparcia fazy lutealnej w naturalnym cyklu zamrożonym przeniesieniem zarodka: przegląd systematyczny i metaanaliza oparta na randomizowanych kontrolowanych badaniach. Steryliza nawozowa. 2023 kwietnia; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Czy kobiety powinny otrzymać wsparcie lutealne po zamrożonym cyklu z cyklu naturalnym? Systematyczny przegląd i metaanaliza. HUM Reprodakcja. 2021 22 czerwca; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/humupd/dmab011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. Luteal Faza Wsparcie dla naturalnego cyklu zamrożonego transferu zarodka: metaanaliza. Endokrynol gynecol. 2022 lutego; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. Ocena żywotności zarodka: możliwość wyboru pojedynczego zarodka do przeniesienia - przegląd. Placenta 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. Skuteczność ratowania progesteronu u kobiet prezentujących niski poziom progesteronu w ciągu dnia transferu zarodka: przegląd systematyczny i metaanaliza. Steryliza nawozowa. 2023 czerwca; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.