¿Existe la necesidad de soporte lúteo en ciclos de transferencia de embriones congelados de ciclo natural modificado?

Objetivo: El objetivo de este ECA es evaluar si el uso del apoyo lúteo mejora el resultado de los tratamientos modificados de transferencia de embriones congelados (FET) de ciclo natural.

Antecedentes: sin progesterona no hay embarazo. Después de la ovulación, la función endocrina de los cambios en el folículo y la progesterona reemplazar el estradiol se convierte en su principal producto secretor. En la fase folicular, la creciente cantidad de estradiol secretada por el creciente folículo acumula el endometrio, mientras que en la fase lútea progesterona, el producto principal del corpus luteum prepara el endometrio para la implantación. Este proceso se llama decidualización. Si se produce la implantación, la gonadotropina coriónica humana (HCG) secretada por los trofopblastos mantiene la función del corpus luteum. Se requiere que esta actividad continua se mantenga hasta la semana 7-9 de la gestación cuando la actividad de secretación de la hormona es asumida por la placenta (cambio de luteo-placental) y el corpus luteum regresa.

Durante la fertilización in vitro (FIV), las gonadotropinas se utilizan para inducir el desarrollo multifolicular y, por lo tanto, se forman la recuperación de ovocitos ("ovulación") múltiples corpus lúteas. Al mismo tiempo, en parte debido a los niveles de esteroides supraphisiológicos alcanzados durante la estimulación y en parte a la eliminación de la masa celular de la granulosa durante la recuperación, la actividad de estos copora lutea sigue siendo insuficiente y el apoyo lúteo, principalmente en forma de progesterona, es necesaria para lograr el éxito.

La criopreservación de embriones ha estado disponible poco después del primer tratamiento exitoso de FIV. En algunos de los tratamientos de FIV, la criopreservación se planifica de manera electiva, mientras que en otros se congelan los embriones excedentes. Como resultado de la tecnología de vitrificación disponible actualmente, se puede esperar una supervivencia cercana al 100% al descongelar.

Los embriones congelados se pueden transferir de acuerdo con diferentes protocolos:

1. Verdadero ciclo natural FET (TNC-FET): en estos casos, el crecimiento del folículo espontáneo es seguido por la ovulación espontánea y el momento de la transferencia de embriones (ET) se cronometra de acuerdo con la hormona luteinizante espontánea (LH).
2. FET del ciclo natural modificado (MNC-FET): en estos casos, el crecimiento del folículo es espontáneo, pero la ovulación se induce con la inyección de HCG tan pronto como el folículo alcanza la madurez y el ET se cronometra a la inyección del gatillo
3. Ciclo estimulado FET (SNC-FET): en estos casos, el crecimiento del folículo se induce con agentes orales o gonadotropinas y una vez que el folículo principal alcanza la madurez de la inyección de HCG para inducir la ovulación y el ET se cronometra a la inyección del desencadenante
4. Ciclo de reemplazo hormonal artificial (HRT-FET): en estos casos, los ovarios no están activos, pero se proporciona estradiol para construir el endometrio y una vez que se alcanza el grosor adecuado, se agrega progesterona para prepararse para la implantación de acuerdo con la evidencia disponible de los diferentes enfoques son igualmente efectivos. Muchas clínicas favorecen el ciclo HRT, ya que permite una programación flexible de la transferencia de embriones. Sin embargo, publicaciones recientes han informado una mayor incidencia de complicaciones hipertensas durante los embarazos concebidos en un ciclo de TRH. Esta observación cambió para centrarse nuevamente en los tratamientos de FET del ciclo natural.

El tema común en los ciclos FET de MNC, TNC y SNC es que se forma un corpus luteum y su actividad tampoco se ve comprometida por los niveles de esteroides supraphisiológicos y la recuperación de ovocitos. A pesar de esto, en la mayoría de las clínicas, de manera similar a los FIV frescos, el soporte lúteo también se administra en ciclos FET. Sin embargo, el beneficio del apoyo lúteo en los ciclos NC-FET es cuestionable. Varios grupos han estudiado las posibles ventajas del soporte lúteo en los diferentes tipos en los ciclos de NC-FET.

Un estudio ha demostrado que la posibilidad de nacimiento vivo se redujo (25.7% VS 41.1%) En los ciclos TNC FET cuando el nivel de progesterona sérico estaba por debajo de 10 ng/ml. Otro estudio, basado en el resultado de cerca de 400 ciclos FET, no pudo encontrar un beneficio con el apoyo lúteo. Sin embargo, según el resultado de diferentes tipos de ciclos FET, observaron una tasa de natalidad viva más baja cuando el nivel de progesterona sérica era inferior a 7,8 ng/ml. Finalmente, también observaron un resultado subóptimo cuando el nivel de progesterona sérica era superior a 20.3 ng/ml. Finalmente, un grupo diferente no encontró una diferencia en los niveles de progesterona entre los participantes embarazadas y no embarazadas que no usan apoyo lúteo en un ECA. Tampoco pudieron identificar un nivel de progesterona que podría discriminar entre las mujeres embarazadas y no embarazadas.

Varios ECA evaluaron los beneficios potenciales del apoyo lúteo. Un grupo de investigación ha asignado al azar a las mujeres al apoyo lúteo frente al no apoyo lúteo en un ECA de MNC-FET. El embarazo clínico, el aborto espontáneo y las tasas de natalidad vivos fueron similares en los dos grupos. Otro grupo, en un estudio de diseño similar, tampoco pudo mostrar un mejor resultado clínico con el apoyo lúteo en los ciclos de FET de MNC. Sin embargo, dos ECA más grandes de TNC-FET han informado un mejor resultado clínico con el apoyo lúteo. Los metanálisis han informado resultados contradictorios. Uno ha mostrado una tasa de natalidad mejorada mejorada con apoyo lúteo en TNC-FET, mientras que no se ha encontrado ningún beneficio en los ciclos de MNC-FET. Otros dos metanálisis de Whiel han encontrado tasas de embarazo clínico más altas en ciclos con apoyo de progesterona. En resumen, se puede concluir que la literatura es contradictormente en los beneficios del apoyo lúteo en los ciclos de FET de MNC e incluso discutir un posible efecto negativo de los altos niveles de progesterona sérica.

¿Según lo anterior, la pregunta surge si existe la necesidad de apoyo lúteo en los tratamientos de MNC-FET? Protocolo de estudio: para responder a esta pregunta, los investigadores planean realizar un estudio piloto aleatorizado prospectivo y multicéntrico.

Los investigadores planean inscribir a mujeres entre las edades de 18-40 (en el momento de la vitrificación) que tienen al menos un buen blastocisto de morfología (BC) congelado (morfología 2aa, 2ab, 2ba, 2bb, 3AA, 3ab, 3BA, 3BB, 4AA, 4BA, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB, Classalation The Gardner Classation someterse a una sola transferencia de blastocisto de descongelación congelada. Además, se aplican los siguientes criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 40 años en el momento de la vitrificación
• Al menos un BC de buena calidad congelado
• Planeado 1 a. C. ET
• <3 ETS anterior fallido
• Duración del ciclo entre 21-35 días
• Índice de masa corporal (IMC): 18-35 kg/m2
• Cavidad uterina intacta basada en histeroscopia, hysteron-salpingograma, salina sonhisterograma
• Consentimiento para participar

Se aplicarán los siguientes criterios de exclusión:

• Edad <18 de más de 40 en el momento de la vitrificación
• IMC: <18 kg/m2 o> 35 kg/m2
• Planeado ET de más de 1 embrión
• Ciclos irregulares (<21 o> 35 días)
• Uso de un protocolo que no sea el MNC-FET
• Falta de buenos blastocistos de morfología
• No hay evidencia para el desarrollo del folículo espontáneo (sin folículo dominante (> 17 mm) para el día 20 de ciclo)
• Paciente con antecedentes de abortos involuntarios recurrentes
• Presencia de un hidrosalpinx
• Cavidad uterina irregular
• Prueba positiva para el VIH, hepatitis B o C
• Falta de consentimiento
• Contraindicación al uso de hcg o progesterona vaginal
• Uso de anticoagulantes (aspirina, heparina de bajo peso molecular)

Protocolo de tratamiento:

• Antes del inicio del ciclo FET (más reciente en la primera foliculometría) se obtiene el consentimiento informado
• Se programa un primer ultrasonido entre los días 9-12 del ciclo; El escaneo se repite en 2-3 días si el folículo no es lo suficientemente grande o si el endometrio es delgado (<7 mm)
• Medición de progesterona sérica en el momento del último ultrasonido. Si el valor es> 1.5 ng/ml, el ciclo se cancela. Si el nivel de progesterona es <1.5 ng/ml y el folículo ha alcanzado al menos 17 mm en diámetros HCG (250 mcg HCG recombinante, Ovitrelle) se administra en las horas de la tarde (7-10 pm)
• 5-6 días después de la inyección del gatillo, lo último en el AM del FET planificado, la progesterona sérica se mide nuevamente. Si el valor es inferior a 10 ng/ml (31.8 nmol/L) se inicia el soporte lúteo vaginal y, mientras procederemos con el ET, el paciente abandona el ECA. En estos casos, los investigadores aplican el "rescate de progesterona", ya que se ha demostrado que mantiene la eficacia clínica cuando los niveles de progesterona son bajos antes de la transferencia.

• Aquellos que tengan un nivel de progesterona> 10 ng/ml (31.8 nmol/L) serán asignados al azar a uno de los siguientes 3 grupos el día de FET (RHCG + 7):

  1. Sin apoyo lúteo
  2. 2x200 mg de apoyo lúteo de progesterona vaginal (Utrogestan) a partir del día de ET
  3. 2x200 mg de apoyo lúteo de progesterona vaginal (Utrogestan) a partir del día de ET + 125 MCG RHCG S.C. (1/2 amp ovitrelle) el día de ET y 62.5 mcg RHCG S.C. (1/4 amperios ovitrela) 4 días después. En base a datos muy limitados, se elevó un posible efecto negativo del alto nivel de progesterona de fase lútea. Se puede presumir que la alta progesterona, a través del retroceso negativo, reduce la liberación de LH pituitaria y puede causar insuficiencia lútea y, en última instancia, podría ser responsable del éxito clínico reducido. Si este sea el caso, las pequeñas dosis adicionales de HCG administradas el día de ET y 4 días después podrían "rescatar" al Corpus Luteum. Este es el racional para el uso adicional de HCG en el tercer grupo.
• 6-8 días después de que se medirá la progesterona de suero ET
• 12-13 días después de que el ET suero beta HCG y la progesterona se medirán para verificar la implantación
• 3 +/- 0.5 semanas después se realizará una ecografía vaginal para verificar el embarazo clínico
• La ecografía repetida se realizará en la semana 10-12 de la gestación (por el proveedor principal de obstetra) para evaluar el embarazo en curso
• Al finalizar los datos del embarazo, se recopilarán en los parámetros de resultados (posibles complicaciones hipertensas [hipertensión gestacional, preeclampsia, eclampsia] durante el embarazo, edad gestacional en el parto, peso nacer) aleatorización: se realizará la aleatorización de acuerdo con una lista de aleatorización generada por computadora (www.randomizer.org). La lista preparada será accesible para todos los subinversigadores en línea. Los participantes que firmen un consentimiento informado y alcancen la inyección de hCG de activación se les asignará la próxima opción de tratamiento en la lista de aleatorización.

Cegado: ni los participantes ni los investigadores serán cegados para la asignación.

Placebo: El estudio no implicará el uso de placebo. Descarga: los participantes que no alcanzan el día del activador de HCG a pesar de firmar un formulario de consentimiento que abandona el estudio (verdaderos desacuerdo) y no serán aleatorizados. Aquellos que son aleatorizados pero no tienen un ET para no un embrión disponible para transferir después de descongelar, u otras razones se mantendrán en el análisis de intención de tratar, pero no se considerarán en el análisis por protocolo.

Cálculo del tamaño de la muestra: dado que no se sabe cuál sería la tasa de embarazo esperada sin apoyo lúteo y si eso sería diferente en comparación con los tratamientos que involucran el apoyo lúteo como primer paso, los investigadores planean un estudio piloto. El objetivo es que 180 pacientes firmen el consentimiento informado (60 pacientes potenciales por brazo). Se espera que el 20% de los participantes no alcancen el ET (falta de desarrollo del folículo, otras complicaciones antes del día de ET, no hay embriones disponibles después de descongelar) que dejaría el estudio con 150 pacientes tratados por protocolo.

Recopilación de datos: los datos se recopilarán en archivos de Excel estructurados. Ningún parámetro de identificación del paciente (nombre, número de identificación) se incluirá solo el número de aleatorización. El nombre de la aleatorización se recopilará en un archivo separado en un archivo separado y no se enviará al investigador principal. El investigador principal solo recibirá los datos anónimos, y el conjunto de datos anónimo combinado se compartirá con el estadístico. Se recopilarán los siguientes parámetros:

• Edad en la criopreservación
• Número de ET anteriores
• IMC
• Fumar (sí-no)
• Nivel de progesterona antes del gatillo (NMOL/L)
• Día del cálculo del gatillo del día 1 del ciclo
• Espesor endometrial en la última exploración (mm)
• Calidad de embrión exacta (puntaje Gardner)
• Facilidad de ET (dos categorías: fácil vs difícil [necesidad de tenaculum, sedación, catéter rígido])
• Nivel de progesterona 6-8 días después del gatillo RHCG
• HCG y progesterona 12-13 días después de ET
• Embarazo clínico (saco gestacional intrauterino; sí-no)
• En curso, en vivo el embarazo en la semana 10-12 (sí-no)
• Nacimiento vivo
• Aborto espontáneo (temprano: antes de la semana 12; finales de la semana 12-24).
• Embarazo múltiple vs múltiple
• Edad gestacional en el parto
• Entrega vaginal vs cesárea
• Peso al nacer
• Puntaje de apgar
• Complicación hipertensiva durante el embarazo (sí vs no)

Definiciones:

• Embarazo bioquímico: hcg> 10 iu/l
• Embarazo clínico: saco gestacional intrauterino
• Embarazo en curso: Embrio con latidos en la semana 10-12
• Abrazadeo temprano: pérdida de embarazo antes de la semana 12
• Aborto espontáneo tardío: Pérdida del embarazo Semana 12-24
• Nacimiento en vivo: entrega después de 24 semanas de gestación
• Entrega prematuro: entrega antes de la semana 37 Gestación
• Entrega muy prematuro: entrega antes de la semana 32 Gestación
• Bajo peso al nacer: <2500 g
• Muy bajo peso al nacer: <1500 g

Análisis estadístico: los resultados demográficos basales, relacionados con el tratamiento con FET y los resultados clínicos se compararán en los tres grupos diferentes de manejo de fase lúteo. Las variables continuas se mostrarán como media +/- SD, mientras que la variable categórica como número y porcentaje. ANOVA y la prueba U de Mann-Whitney se utilizarán para el análisis. El análisis de subgrupos se planifica en función de los niveles de progesterona, tanto antes del desencadenante (31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l) y 6-8 días después del gatillo (<31.8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/L). El análisis se realizará en función de la intención de tratar y el protocolo también. Se realizará la comparación post hoc de los diferentes grupos de tratamiento entre sí.

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