Is er behoefte aan luteale ondersteuning in gemodificeerde natuurlijke cyclus bevroren embryotransfercycli

Doel: het doel van deze RCT is om te beoordelen of het gebruik van luteale ondersteuning de uitkomst van de aangepaste natuurlijke cyclus bevroren embryotransfer (FET) behandelingen verbetert.

Achtergrond: Zonder progesteron is er geen zwangerschap. Na de ovulatie wordt de endocriene functie van de follikelveranderingen en progesteron ter vervanging van estradiol het belangrijkste secretoire product. In de folliculaire fase bouwt de toenemende hoeveelheid estradiol die wordt uitgescheiden door de groeiende follikel het endometrium op, terwijl in de luteale fase progesteron, het belangrijkste product van het corpus luteum, het endometrium voor implantatie bereidt. Dit proces wordt decidualisatie genoemd. Als implantatie optreedt, behoudt menselijke chorion gonadotropine (HCG) uitgescheiden door de trofopblasten de functie van het corpus luteum. Deze voortdurende activiteit moet worden gehandhaafd tot week 7-9 van de zwangerschap wanneer de activiteit van de hormoonafwijking wordt overgenomen door de placenta (luteo-placentale verschuiving) en het corpus luteum regresseert.

Tijdens in vitro bemesting (IVF) worden gonadotropines gebruikt om multifolliculaire ontwikkeling te induceren en daarom worden na de eicel ophalen ("ovulatie") meerdere corpora lutea gevormd. Tegelijkertijd, deels vanwege de supraphysiologische steroïde niveaus die zijn bereikt tijdens stimulatie en deels tot het verwijderen van de granulosacelmassa tijdens het ophalen, is de activiteit van deze copora lutea onvoldoende en luteale ondersteuning, voornamelijk in de vorm van progesteron, is nodig om succes te behalen.

Embryo -cryopreservatie is beschikbaar gekomen kort na de eerste succesvolle IVF -behandeling. In sommige van de IVF -behandelingen wordt cryopreservatie gepland, terwijl in andere overtollige embryo's bevroren zijn. Als gevolg van de momenteel beschikbare vitrificatietechnologie kan een bijna 100% overleving worden verwacht bij ontdooien.

Bevroren embryo's kunnen worden overgedragen volgens verschillende protocollen:

1. Ware natuurlijke cyclus FET (TNC-FET): In deze gevallen wordt spontane follikelgroei gevolgd door spontane ovulatie en wordt de timing van de embryotransfer (ET) getimed volgens de spontane luteïniserende hormoon (LH) Surge
2. Gemodificeerde natuurlijke cyclus FET (MNC-FET): in deze gevallen is de follikelgroei spontaan, maar de ovulatie wordt geïnduceerd met HCG-injectie zodra de follikel de volwassenheid bereikt en de ET wordt getimed tot de trigger-injectie
3. Stimuleerde cyclus FET (SNC-FET): in deze gevallen wordt de follikelgroei geïnduceerd met orale middelen of gonadotropines en zodra de loodfollikel volwassen is, wordt HCG-injectie gegeven om ovulatie te induceren en wordt de ET getimed tot de trigger-injectie
4. Kunstmatige, hormoonvervangingscyclus (HRT-FET): in deze gevallen zijn de eierstokken niet actief, maar estradiol wordt gegeven om het endometrium op te bouwen en zodra de juiste dikte is bereikt, wordt progesteron toegevoegd om zich voor te bereiden op implantatie volgens het beschikbare bewijs, de verschillende benaderingen zijn even effectief. Veel klinieken geven de voorkeur aan de HST -cyclus omdat het flexibele planning van de embryotransfer mogelijk maakt. Recente publicaties hebben echter een hogere incidentie van hypertensieve complicaties gemeld tijdens zwangerschappen die zijn bedacht in een HST -cyclus. Deze observatie verschoof om zich opnieuw te concentreren op de Natural Cycle FET -behandelingen.

Het gemeenschappelijke thema in MNC-, TNC- en SNC FET -cycli is dat een corpusluteum wordt gevormd en de activiteit ervan wordt ook niet aangetast door supraphysiologische steroïde niveaus en het eicytherstel. Desondanks wordt in de meeste klinieken, net als de verse IVF-ETS, ook luteale ondersteuning toegediend in FET-cycli. Het voordeel van luteale ondersteuning in NC-Fet-cycli is echter twijfelachtig. Verschillende groepen hebben de potentiële voordelen van luteale ondersteuning in de verschillende soorten op NC-FET-cycli bestudeerd.

Eén studie heeft aangetoond dat de kans op levende geboorte werd verminderd (25,7% versus 41,1%) in TNC FET -cycli wanneer het serumprogesteronniveau lager was dan 10 ng/ml. Een andere studie, gebaseerd op de uitkomst van bijna 400 FET -cycli, kon geen voordeel vinden met luteale ondersteuning. Op basis van de uitkomst van verschillende soorten FET -cycli zagen ze echter een lager levend geboortecijfer wanneer het serumprogesteronniveau lager was dan 7,8 ng/ml. Ten slotte zagen ze ook een suboptimale uitkomst wanneer het serumprogesteronniveau meer dan 20,3 ng/ml was. Ten slotte vond een andere groep geen verschil in de progesteronspiegels bij zwangere en niet-zwangere deelnemers die geen luteale ondersteuning gebruiken in een RCT. Ze waren ook niet in staat om een ​​progesteronniveau te identificeren dat zou kunnen discrimineren bij zwangere en niet-zwangere vrouwen.

Verschillende RCT's evalueerden de potentiële voordelen van luteale ondersteuning. Eén onderzoeksgroep heeft willekeurig vrouwen toegewezen aan luteale ondersteuning versus geen luteale ondersteuning in een RCT van MNC-FET. Klinische zwangerschap, miskraam en levende geboortecijfers waren vergelijkbaar in de twee groepen. Een andere groep, in een onderzoek naar soortgelijk ontwerp, kon ook geen verbeterde klinische uitkomst vertonen met luteale ondersteuning in MNC-FET-cycli. Twee grotere RCT's van TNC-FET hebben echter een verbeterde klinische uitkomst gemeld met luteale ondersteuning. Meta-analyses hebben tegenstrijdige resultaten gemeld. Men heeft een verbeterd levend geboortecijfer getoond met luteale ondersteuning in TNC-FET, terwijl geen voordeel werd gevonden in MNC-FET-cycli. Whiel Twee andere meta-analyses hebben hogere klinische zwangerschapspercentages gevonden in cycli met progesteronondersteuning. Samenvattend kan men concluderen dat de literatuur tegenstrijdig is met de voordelen van luteale ondersteuning in MNC-FET-cycli en zelfs een potentieel negatief effect van hoge serumprogesteronspiegels bespreken.

Op basis van het bovenstaande rijst de vraag of er behoefte is aan luteale ondersteuning bij MNC-FET-behandelingen? Studieprotocol: om deze vraag te beantwoorden, zijn de onderzoekers van plan een prospectieve, multicenter gerandomiseerde pilotstudie uit te voeren.

The investigators plan to enroll women between the ages of 18-40 (at the time of vitrification) who have at least one good morphology blastocyst (BC) frozen (morphology 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB using the Gardner classification) and who plan to onderga een enkele bevroren ontberende blastocystoverdracht. Bovendien zijn de volgende inclusiecriteria van toepassing:

• Leeftijd van 18-40 jaar op het moment van vitrificatie
• Minstens één goede kwaliteit BC Frozen
• Gepland 1 voor Christus ET
• <3 mislukte vorige ETS
• Cycluslengte tussen 21-35 dagen
• Body Mass Index (BMI): 18-35 kg/m2
• Intacte baarmoederholte op basis van hysteroscopie, hysteron-salpingogram, Salina Sonohysterogram
• Toestemming om deel te nemen

De volgende uitsluitingscriteria zijn van toepassing:

• Leeftijd <18 van meer dan 40 op het moment van vitrificatie
• BMI: <18 kg/m2 of> 35 kg/m2
• Geplande ET van meer dan 1 embryo
• Onregelmatige cycli (<21 of> 35 dagen)
• Gebruik van een ander protocol dan de MNC-FET
• Gebrek aan goede morfologie blastocysten
• Geen bewijs voor spontane follikelontwikkeling (geen dominante (> 17 mm) follikel per dag 20 van cyclus)
• Patiënt met een geschiedenis van terugkerende miskramen
• Aanwezigheid van een hydrosalpinx
• Onregelmatige baarmoederholte
• Positieve test voor HIV, hepatitis B of C
• Gebrek aan toestemming
• Contra -indicatie voor het gebruik van HCG of vaginale progesteron
• Gebruik van bloedverdunners (aspirine, heparine met laag molecuulgewicht)

Behandelingsprotocol:

• Voorafgaand aan het begin van de FET -cyclus (laatste bij de eerste folliculometrie) wordt geïnformeerde toestemming verkregen
• Een eerste echografie is gepland tussen dagen 9-12 van de cyclus; De scan wordt in 2-3 dagen herhaald als de follikel niet groot genoeg is of als het endometrium dun is (<7 mm)
• Serumprogesteronmeting ten tijde van de laatste echografie. Als de waarde> 1,5 ng/ml is, wordt de cyclus geannuleerd. Als het progesteronniveau <1,5 ng/ml is en de follikel ten minste 17 mm diameters HCG (250 mcg recombinant HCG, ovitrelle) heeft bereikt, wordt in de avonduren (19-10 uur) toegediend (19-10 uur)
• 5-6 dagen na de trigger-injectie, laatste in de AM van de geplande FET, wordt serumprogesteron opnieuw gemeten. Als de waarde minder dan 10 ng/ml (31,8 nmol/l) is, wordt vaginale luteale ondersteuning gestart en terwijl we doorgaan met de ET, valt de patiënt uit de RCT. In deze gevallen passen de onderzoekers "progesteron redding" toe, omdat is aangetoond dat het klinische werkzaamheid handhaaft wanneer de progesteronspiegels laag zijn vóór de overdracht.

• Degenen met een progesteronniveau> 10 ng/ml (31,8 nmol/L) worden gerandomiseerd naar een van de volgende 3 groepen op de dag van FET (RHCG + 7):

  1. Geen luteale steun
  2. 2x200 mg vaginale progesteron luteale ondersteuning (Utrogestan) vanaf de dag van ET
  3. 2x200 mg vaginale progesteron luteale ondersteuning (Utrogestan) vanaf de dag van ET + 125 mcg rhcg s.c. (1/2 amp ovitrelle) op de dag van ET en 62,5 mcg rhcg S.C. (1/4 amp ovitrelle) 4 dagen later. Op basis van zeer beperkte gegevens werd een potentieel negatief effect van een hoog luteale fase progesteronniveau verhoogd. Er kan worden verondersteld dat hoge progesteron, via negatieve feed-back, hypofyse LH-afgifte verlaagt en luteale insufficiëntie kan veroorzaken en uiteindelijk verantwoordelijk kan zijn voor verminderd klinisch succes. Als dit het geval is, kunnen de extra kleine doses hCG die op de dag van ET worden toegediend en 4 dagen later het corpus luteum "redden". Dit is het rationele voor extra HCG -gebruik in de 3e groep.
• 6-8 dagen nadat het ET-serumprogesteron zal worden gemeten
• 12-13 dagen na de ET Serum Beta HCG en progesteron worden gemeten om te controleren op implantatie
• 3 +/- 0,5 weken later zal vaginale echografie worden uitgevoerd om te controleren op klinische zwangerschap
• Herhaal echografie zal worden gedaan in week 10-12 van de zwangerschap (door de primaire verloskundige aanbieder) om te beoordelen voor voortdurende zwangerschap
• Bij de voltooiing van zwangerschapsgegevens zal worden verzameld over uitkomstparameters (potentiële hypertensieve complicaties [zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, eclampsie] tijdens de zwangerschap, zwangerschapsduur bij levering, geboortegewicht, Apgar-score) randomisatie: randomisatie zal worden gemaakt volgens een computer-randomisatielijst (WWW.Randomizer.org). De voorbereide lijst is online toegankelijk voor alle subinvesters. Deelnemers die een geïnformeerde toestemming ondertekenen en de trigger HCG -injectie bereiken, krijgen de volgende behandelingsoptie op de randomisatielijst toegewezen.

Verblindend: noch de deelnemers, noch de onderzoekers zullen verblind zijn voor opdracht.

Placebo: De studie zal niet het gebruik van placebo omvatten. Drop-out: Deelnemers die de HCG-trigger-dag niet bereiken, ondanks het ondertekenen van een toestemmingsformulier die uit de studie vallen (echte dropouts) en niet gerandomiseerd zullen worden. Degenen die gerandomiseerd zijn maar geen ET hebben voor geen beschikbaar embryo om na ontdooien over te dragen, of andere redenen zullen worden bewaard in de intent-to-treat-analyse, maar zullen niet worden overwogen in de analyse per protocol.

Berekening van de steekproefomvang: omdat het niet bekend is wat het verwachte zwangerschapspercentage zonder luteale ondersteuning zou zijn en of dat anders zou zijn in vergelijking met behandelingen waarbij luteale ondersteuning als eerste stap betrokken is, plannen de onderzoekers een pilotstudie. Het doel is om 180 patiënten geïnformeerde toestemming te laten ondertekenen (60 potentiële patiënten per arm). Van 20% van de deelnemers wordt verwacht dat ze de ET niet bereiken (gebrek aan follikelontwikkeling, andere complicaties voorafgaand aan de dag van ET, geen beschikbare embryo's na ontdooien) die het onderzoek zouden verlaten met 150 patiënten die per protocol werden behandeld.

Gegevensverzameling: gegevens worden verzameld in gestructureerde Excel -bestanden. Geen enkele patiënt die parameter identificeert (naam, ID -nummer) zal alleen het randomisatienummer worden opgenomen. De naam die aan het randomisatienummer is gekoppeld, wordt in een afzonderlijk bestand verzameld door de Sub -onderzoeker en wordt niet doorgestuurd naar de hoofdonderzoeker. De hoofdonderzoeker ontvangt alleen de geanonimiseerde gegevens en de gecombineerde anonieme gegevensset wordt gedeeld met de statisticus. De volgende parameters worden verzameld:

• Leeftijd bij cryopreservatie
• Aantal vorige ETS
• BMI
• Roken (ja-nee)
• Progesteron niveau voorafgaand aan trigger (nmol/l)
• Dag van triggerberekening vanaf dag 1 van de cyclus
• Endometriumdikte bij de laatste scan (mm)
• Exacte embryokwaliteit (Gardner -score)
• Gemak van ET (twee categorieën: eenvoudig versus moeilijk [behoefte aan tenaculum, sedatie, stijve katheter]))
• Progesteron niveau 6-8 dagen na RHCG-trigger
• HCG en progesteron 12-13 dagen na ET
• Klinische zwangerschap (intra-uteriene zwangerschapszak; ja-nee)
• Lopend, levende zwangerschap in week 10-12 (ja-nee)
• Leef geboorte
• Miskraam (vroeg: voor week 12; late week 12-24.)
• Enkele versus meerdere zwangerschap
• Zwangerschapsduur bij levering
• Vaginale versus keizersnede
• Geboortegewicht
• Apgar -score
• Hypertensieve complicatie tijdens de zwangerschap (ja versus nee)

Definities:

• Biochemische zwangerschap: HCG> 10 IU/L
• Klinische zwangerschap: intra -uteriene zwangerschapszak
• Lopende zwangerschap: embryo met hartslag in week 10-12
• Vroege miskraam: zwangerschapsverlies vóór week 12
• Late miskraam: zwangerschapsverlies week 12-24
• Live Birth: Levering na 24 weken zwangerschap
• Premature Levering: Lever voorafgaand aan week 37 zwangerschap
• Zeer premature levering: levering vóór week 32 zwangerschap
• Laag geboortegewicht: <2500 g
• Zeer laag geboortegewicht: <1500 g

Statistische analyse: demografische baseline, gerelateerde FET -behandeling en klinische resultaten zullen worden vergeleken in de drie verschillende luteale fasebeheersgroepen. Continue variabelen worden weergegeven als gemiddeld +/- SD, terwijl categorische variabele als aantal en percentage. ANOVA en Mann-Whitney U-test worden gebruikt voor de analyse. Subgroupsanalyse is gepland op basis van progesteronspiegels, zowel voorafgaand aan de trigger (31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l.) en 6-8 dagen na de trigger (<31.8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l). Analyse zal worden uitgevoerd op basis van intent-to-treat en per protocol. Post -hoc vergelijking van de verschillende behandelingsgroepen met elkaar zal worden uitgevoerd.

Referenties:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, Wast Wg.effecten van luteectomie en progesteronvervangingstherapie bij vroege zwangere patiënten. Am J Obstet Gynecol. 1973 15 maart; 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. Human-zwangerschap na cryopreservatie, ontdooien en overdracht van een acht-cel embryo. Natuur. 1983 20-26 oktober; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707A0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. The Art of Frozen Embryo Transfer: Back to Nature! Gynecol Endocrinol. 2020 jun; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, AMQ Retamar, RJ Hart, A Cipponi. Endometriumbereiding voor vrouwen die embryotransfer ondergaan met bevroren embryo's of embryo's afgeleid van donor -eicellen. Cochrane Database Syst Rev 2020 28 oktober; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. Associatie tussen geprogrammeerde bevroren embryotransfer en hypertensieve zwangerschapsstoornissen. Bevestige steril. 2022 nov; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Lage progesteronspiegels op de dag vóór de natuurlijke cyclus Frozen Embryotransfer zijn negatief geassocieerd met levende geboortecijfers. Hum reprod. 2020 juli; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/humrep/DEAA092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Easter C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingssland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Walker D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, Tozer A, Coomarasamy A. Het effect van Frozen Embroyo AMBRYO ON SERUM Progesteron en live geboorte: een multicenter prospectieve cohortstudie (Profet). Hum reprod open. 2022 28 november; 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/hoac054.
8. Saupstad M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen Mr, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Løkkekegaard Ecl, Knudsen UB, Husth M, Alsbjerg B, Møler JE JE, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam Tv, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Dam TV, Daml, Dam TV, Dam TV, Dam, Damler JL, Pinborg A, Løssl K. Progesterone CONCENTATION OP ON Blastocyst Transfer Day in gemodificeerde natuurlijke cyclus bevroren embryotransfercycli. Reprod Biomed Online. 2024 juli; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie van vaginale progesteron voor luteale fase -ondersteuning in gemodificeerde natuurlijke cyclus - bevroren embryotransfer. Gynecol Endocrinol. 2021 SEP; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. EFTEKHAR M, RAHSEPAR M, RAHMANI E. EFFECT VAN PROGESTERONE SUPPLETING OP NATUURLIJKE FROSEN-VROTE GEBRUIKTE Embryotransfer Cycli: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Int J Fertil Steril. 2013 april; 7 (1): 13-20.
11. Wånggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. Progesteron-suppletie in natuurlijke cycli verbetert de levende geboortecijfers na embryotransfer van bevroren doorgevoerd embryo's-a-gerandomiseerde gecontroleerde studie. Hum reprod. 2022 30 september; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/humrep/DEAC181.
12. Kerstin Bjuresten, Britt-Marie Landgren, Outi Hovatta, Anneli Stavreus-Evers. Luteale fase progesteron verhoogt het leven van het leven na bevroren embryotransfer. Fertil Steril 2011 feb; 95 (2): 534-7.doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. Het effect van progesteron-suppletie voor luteale fase-ondersteuning bij bevroren embryotransfer in de natuurlijke cyclus: een systematische review en meta-analyse op basis van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Bevestige steril. 2023 apr; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Moeten vrouwen luteale ondersteuning ontvangen na een bevroren embryotransfer van de natuurlijke cyclus? Een systematische review en meta-analyse. Hum reprod update. 2021 22 juni; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/HUMUPD/DMAB011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. Luteal Fase-ondersteuning voor bevroren embryotransfer voor natuurlijke cyclus: een meta-analyse. Gynecol Endocrinol. 2022 feb; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. Beoordeling van de levensvatbaarheid van de embryo: de mogelijkheid om een ​​enkel embryo voor overdracht te selecteren - een review. Placenta 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. Effectiviteit van progesteronredding bij vrouwen die lage circulerende progesteronspiegels presenteren rond de dag van embryotransfer: een systematische review en meta-analyse. Bevestige steril. 2023 Jun; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.