변형 된 자연주기에 황체지지가 필요합니까? 얼어 붙은 배아 전달 사이클

AIM :이 RCT의 목표는 황체지지의 사용이 변형 된 자연주기 동결 배아 전달 (FET) 처리의 결과를 향상시키는 지 여부를 평가하는 것입니다.

배경 : 프로게스테론이 없으면 임신이 없습니다. 배란 후, 여포 변화의 내분비 기능과 에스트라 디올을 대체하는 프로게스테론이 주요 분비 생성물이된다. 여포 단계에서 성장하는 여포에 의해 분비되는 증가 된 에스트라 디올의 양이 자궁 내막을 쌓는 반면, 코퍼스 류트의 주요 생성물 인 석유 상 프로게스테론에서는 자궁 내막을 이식하기 위해 준비합니다. 이 프로세스를 탈집이라고합니다. 임플란트가 발생하면, 영양 블라스트에 의해 분비 된 인간 융모 성 생식선 자극 호르핀 (HCG)은 코퍼스 루테움의 기능을 유지한다. 이 지속적인 활동은 태반 (루테--홍수 교대)과 코퍼스 류트 룸 회귀에 의해 호르몬 분비 활동이 인수 될 때 임신 7-9 주까지 임신을 유지해야합니다.

시험 관내 수정 (IVF) 임대 자극 트로 핀은 다중 관절 발달을 유도하는데 사용되며, 따라서 난 모세포 검색 ( "배란") 이후 다수의 Corpora lutea가 형성된다. 동시에, 부분적으로, 자극 동안 도달하고 부분적으로 검색 동안 과립사 세포 질량의 제거로 인해 부분적으로, 이들 코포라 루테의 활성은 주로 프로게스테론의 형태로 불충분하고 황체 지원이 필요하다.

배아 냉동 보존은 첫 번째 성공적인 IVF 치료 직후에 이용 가능해졌습니다. 일부 IVF 처리에서 동결 보존은 선택적으로 계획되며, 다른 경우 잉여 배아는 얼어 붙습니다. 현재 이용 가능한 유리화 기술의 결과로 해동시 약 100% 생존이 예상 될 수 있습니다.

냉동 배아는 다른 프로토콜에 따라 전달 될 수 있습니다.

1. True Natural Cycle Fet (TNC-FET) :이 경우 자발적인 여포 성장에 이어 자발 배란이 있으며 배아 전달 (ET)의 타이밍은 자발적인 황체 형성 호르몬 (LH) 서지에 따라 시간이 걸립니다.
2. 변형 된 자연 사이클 FET (MNC-FET) :이 경우 모낭 성장은 자발적이지만 모낭이 성숙하고 ET가 트리거 주입에 시간이 걸리 자마자 HCG 주입으로 배란이 유도됩니다.
3. 자극 된 사이클 FET (SNC-FET) :이 경우, 모낭 성장은 구강제 또는 성선 자극 호르핀으로 유도되며, 일단 납 주파수가 성숙에 도달하면 배란을 유도하기 위해 HCG 주사가 주어지고 ET는 트리거 주입에 시간을 이루게됩니다.
4. 인공, 호르몬 대체주기 (HRT-FET) :이 경우 난소는 활성화되지 않지만 에스트라 디올은 자궁 내막을 쌓기 위해 주어지고 일단 적절한 두께에 도달하면 프로게스테론이 추가되면 이용 가능한 증거에 따라 이식을 준비하기 위해 추가됩니다. 많은 클리닉은 배아 전달의 유연한 스케줄링을 허용하기 때문에 HRT주기를 선호합니다. 최근 출판물은 HRT주기에서 임신 중에 고혈압 합병증의 발생률이 높다고보고했습니다. 이 관찰은 자연 사이클 FET 처리에 다시 초점을 맞추기 위해 이동했다.

MNC, TNC 및 SNC FET주기의 공통 주제는 코퍼스 루테가 형성되고 활성이 상완골 스테로이드 수준과 난 모세포 검색에 의해 손상되지 않는다는 것입니다. 그럼에도 불구하고, 대부분의 클리닉에서, 신선한 IVF-ETS와 마찬가지로, 황제 지원은 FET 주기로도 투여됩니다. 그러나 NC-FET주기에서 황체지지의 이점은 의문의 여지가있다. 다양한 그룹이 NC-FET주기에서 다양한 유형에서 황체지지의 잠재적 이점을 연구했습니다.

한 연구에 따르면 출생의 기회는 감소한 것으로 나타났습니다 (25.7% 혈청 프로게스테론 수준이 10 ng/ml 미만일 때 TNC FET 사이클에서 41.1%). 400 개의 FET 사이클의 결과에 근거한 또 다른 연구는 황체 지원의 혜택을 찾지 못했습니다. 그러나 다른 유형의 FET 사이클의 결과에 기초하여, 혈청 프로게스테론 수준이 7.8 ng/ml 미만일 때 생명 생일이 낮은 것을 관찰했다. 마지막으로, 그들은 또한 혈청 프로게스테론 수준이 20.3 ng/ml 이상일 때 차선책 결과를 관찰했습니다. 마지막으로, 다른 그룹은 RCT에서 황체지지를 사용하지 않는 임신 및 비 임신 참가자들 사이에서 프로게스테론 수준의 차이를 찾지 못했습니다. 또한 임신 및 비 임신 여성을 구별 할 수있는 프로게스테론 수준을 식별 할 수 없었습니다.

몇몇 RCT는 황체지지의 잠재적 이점을 평가했다. 한 연구 그룹은 무작위로 여성에게 루탈 지원에 MNC-FET의 RCT에서 루틸 지지대가 없음을 무작위로 배정했습니다. 임상 임신, 유산 및 생년 출생률은 두 그룹에서 유사했습니다. 또 다른 그룹은 유사한 설계에 대한 연구에서 MNC-FET주기에서 황체 지원으로 개선 된 임상 결과를 보여주지 못했습니다. 그러나 TNC-FET의 2 개의 더 큰 RCT는 황체지지를 통해 개선 된 임상 결과를보고했다. 메타 분석은 상충되는 결과를보고했습니다. 하나는 TNC-FET에서 황체 지원으로 개선 된 생년 출생률을 보여 주었고 MNC-FET주기에서는 이점이 없음을 발견했습니다. Whiel Whiel 다른 두 가지 메타 분석은 프로게스테론 지원이있는주기에서 임상 임신 률이 높다는 것을 발견했습니다. 요약하면, 문헌이 MNC-FET주기에서 황체지지의 이점에 대해 상충되고 높은 혈청 프로게스테론 수준의 잠재적 부정적인 영향에 대해 논의 할 수있다.

위의 문제에 근거하여 MNC-FET 치료에 석유 지원이 필요한지 여부가 발생 하는가? 연구 프로토콜 :이 질문에 답하기 위해, 연구자들은 전향 적 다기관 무작위 파일럿 연구를 수행 할 계획입니다.

연구자들은 18-40 세 (유리화 당시) 사이에 여성을 등록 할 계획이다. 적어도 하나의 좋은 형태 배반포 (BC) 냉동 (Morphology 2AA, 2AB, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4BB, 4BB, 5AA, 5BB, 5BA, 5BB, 5BB, 5BB, 5BB, 5BB, 5BB, 5BB, 5BB, 5BB). 단일 얼어 붙은 뿔이있는 배반포 전달을 겪습니다. 또한 다음 포함 기준이 적용됩니다.

• 유리화 당시 18-40 세
• 적어도 하나의 양질의 BC 냉동
• BC ET 1.
• <3 이전 ETS 실패
• 21-35 일 사이의 사이클 길이
• 체질량 지수 (BMI) : 18-35 kg/m2
• 히스테리경 검사, 히스테 톤-삭도 그램, Salina sonohysterogram에 기초한 온전한 자궁 공동
• 참여에 대한 동의

다음 제외 기준이 적용됩니다.

• 유리화 당시 40 세 이상의 <18 세
• BMI : <18 kg/m2 또는> 35 kg/m2
• 1 개 이상의 배아의 ET
• 불규칙주기 (<21 또는> 35 일)
• MNC-FET 이외의 프로토콜 사용
• 좋은 형태 배반포의 부족
• 자발적인 여포 발달에 대한 증거가 없음 (주기 20 일까지 지배적 (17mm) 모낭)
• 재발 성 유산 병력이있는 환자
• hydrosalpinx의 존재
• 불규칙한 자궁 공동
• HIV, B 형 간염 또는 c에 대한 긍정적 인 테스트
• 동의 부족
• HCG 또는 질 프로게스테론 사용에 대한 금기
• 혈액 희석제 사용 (아스피린, 저 분자 체중 헤파린)

치료 프로토콜 :

• FET주기가 시작되기 전에 (첫 번째 Folliculometry에서 최신) 사전 동의가 얻어집니다.
• 첫 번째 초음파는 사이클 9-12 일 사이에 예약됩니다. 모낭이 충분히 크지 않거나 자궁 내막이 얇은 경우 스캔은 2-3 일 안에 반복됩니다 (<7 mm)
• 마지막 초음파 시점의 혈청 프로게스테론 측정. 값이> 1.5 ng/ml 인 경우 사이클이 취소됩니다. 프로게스테론 수준이 <1.5 ng/ml이고 모낭이 직경에서 최소 17mm에 도달 한 경우 HCG (250 mcg 재조합 HCG, Ovitrelle)는 저녁 시간 (7-10 pm)에 투여됩니다.
• 트리거 주입 후 5-6 일, 계획된 FET의 AM에서 최신 혈청 프로게스테론이 다시 측정됩니다. 값이 10 ng/ml (31.8 nmol/l) 미만인 경우 질 황체지지가 시작되고 ET를 진행하는 동안 환자는 RCT에서 탈락합니다. 이 경우, 연구자들은 프로게스테론 수치가 전달되기 전에 낮을 때 임상 효능을 유지하는 것으로 나타 났기 때문에 "프로게스테론 구조"를 적용합니다.

• 프로게스테론 수준> 10 ng/ml (31.8 nmol/l)를 가진 사람들은 FET 날 (RHCG + 7)에 다음 3 개의 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다.

  1. 황체 지원이 없습니다
  2. 2x200 mg 질 프로게스테론 황체 지지대 (Utrogestan) ET 당일 시작
  3. ET + 125 MCG RHCG S.C.의 날부터 시작하는 2x200 mg 질 프로게스테론 황체지지 (Utrogestan) (1/2 Amp Ovitrelle) ET 당일 및 62.5 MCG RHCG S.C. (1/4 amp ovitrelle) 4 일 후. 매우 제한된 데이터에 기초하여 높은 황체 상 프로게스테론 수준의 잠재적 인 부정적인 영향이 제기되었습니다. 음성 사료 공간을 통해 높은 프로게스테론은 뇌하수체 LH 방출을 낮추고 황체 기능 부전을 유발할 수 있으며 궁극적으로 임상 적 성공을 담당 할 수 있다고 추정 될 수 있습니다. 이 경우 ET 당일 및 4 일 후에 투여 된 추가 소량의 HCG가 코퍼스 종를 "구출"할 수 있습니다. 이것은 세 번째 그룹에서 추가 HCG 사용에 대한 합리적입니다.
• ET 혈청 프로게스테론이 측정 한 지 6-8 일
• ET 혈청 베타 HCG 및 프로게스테론 후 12-13 일 후에 이식을 확인하기 위해 측정됩니다.
• 3 +/- 0.5 주 후 질 초음파가 임상 임신을 확인하기 위해 수행됩니다.
• 반복 초음파는 임신의 10-12 주차 (1 차 산부인과의 제공자)에 수행되어 진행중인 임신을 평가합니다.
• 임신 데이터가 완료되면 결과 매개 변수 (잠재적 고혈압 합병증 [임신 고혈압, 자간 램프, 임신 중 임신 중 임신 기간 동안 임신 연령, 출생 중량, APGAR 점수)에 대해 수집됩니다. 준비된 목록은 온라인으로 모든 하위 조사자가 액세스 할 수 있습니다. 사전 동의에 서명하고 트리거 HCG 주입에 도달 한 참가자는 무작위 화 목록에 다음 치료 옵션이 할당됩니다.

블라인드 : 참가자 나 수사관은 과제를 위해 눈을 멀게하지 않을 것입니다.

위약 :이 연구에는 위약의 사용이 포함되지 않습니다. 드롭 아웃 : HCG 방아쇠에 도달하지 못하는 참가자는 연구에서 동의 양식에 서명했지만 (실제 드롭 아웃) 무작위 화되지 않습니다. 무작위 배정되었지만 해동 후 전달에 이용 가능한 배아가없는 ET가없는 사람들 또는 다른 이유는 치료 의도 분석에 보관되지만 PER 프로토콜 분석에서는 고려되지 않습니다.

샘플 크기 계산 : 황체지지가없는 예상 임신률이 무엇인지, 그리고 그것이 첫 번째 단계로서 황체지지와 관련된 치료와 비교할 때 어떤지 알려지지 않기 때문에, 조사관은 파일럿 연구를 계획합니다. 목표는 180 명의 환자가 사전 동의에 서명하도록하는 것입니다 (ARM 당 60 명의 환자). 참가자의 20%는 프로토콜 당 150 명의 환자와 함께 연구를 떠나는 연구를 떠날 수있는 ET에 도달하지 않을 것으로 예상됩니다 (ET 일 이전의 다른 합병증, 해동 후에 이용 가능한 배아가 없음).

데이터 수집 : 데이터는 구조화 된 Excel 파일로 수집됩니다. 환자 식별 매개 변수 (이름, ID 번호)는 무작위 배정 번호 만 포함되지 않습니다. 무작위 배정 번호와 관련된 이름은 하위 조사자가 별도의 파일로 수집되며 주요 조사관에게 전달되지 않습니다. 주요 조사관은 익명화 된 데이터 만 받고 결합 된 익명 데이터 세트는 통계학 자와 공유됩니다. 다음 매개 변수가 수집됩니다.

• 냉동 보존 시대
• 이전 ETS 수
• BMI
• 흡연 (예 No)
• 트리거 전 프로게스테론 수준 (NMOL/L)
• 주기 1 일부터 트리거 계산의 날
• 마지막 스캔에서 자궁 내막 두께 (MM)
• 정확한 배아 품질 (Gardner 점수)
• ET의 용이성 (두 가지 범주 : 쉬운 대 어려운 [Tenaculum, 진정제, 뻣뻣한 카테터의 필요])))))
• RHCG 트리거 후 6-8 일 프로게스테론 수준
• HCG 및 프로게스테론 ET 후 12-13 일
• 임상 임신 (자궁 내 임신 주머니; 예 -NO)
• 진행중인, 10-12 주차 (예 No)에 살아있는 임신
• 출생
• 유산 (초기 : 12 주 전; 늦은 주 12-24.)
• 단일 대 다중 임신
• 배달시 임신 연령
• 질 대 제왕 절개
• 출생 체중
• apgar 점수
• 임신 중 고혈압 합병증 (예 대 아니오)

정의 :

• 생화학 임신 : HCG> 10 IU/L
• 임상 임신 : 자궁 내 임신 주머니
• 진행중인 임신 : 10-12 주에 심장 박동이있는 배아
• 조기 유산 : 12 주 전의 임신 손실
• 늦은 유산 : 임신 손실 주 12-24 주
• 출생 : 임신 24 주 후 배달
• 조산 분만 : 37 주 전 임신 전에 전달
• 매우 조산 : 32 주 전의 전달. 임신
• 저체중 : <2500 g
• 매우 저체중 : <1500 g

통계 분석 : 기준 인구 통계, FET 치료 관련 및 임상 결과는 세 가지 다른 황체 상 관리 그룹에서 비교됩니다. 연속 변수는 평균 +/- SD로 표시되는 반면 범주 형 변수는 숫자와 백분율로 표시됩니다. ANOVA 및 Mann-Whitney U 테스트가 분석에 사용됩니다. 하위 그룹 분석은 트리거 이전 (31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l) 모두 프로게스테론 수준을 기반으로 계획됩니다. 그리고 방아쇠 후 6-8 일 (<31.8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l). 분석은 치료 의도 및 프로토콜에 따라 수행됩니다. 서로 다른 처리 그룹의 사후 비교가 수행 될 것입니다.

참조 :

1. CSAPO AI, PULKKINEN MO, WIST WG. 초기 임신 환자의 부두제 절제술 및 프로게스테론 대체 요법의 효과. J Obstet Gynecol. 1973 년 3 월 15 일; 115 (6) : 759-65. doi : 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. 냉동 보존, 8 세포 배아의 해동 및 전이 후 인간 임신. 자연. 1983 년 10 월 20-26 일; 305 (5936) : 707-9. doi : 10.1038/305707a0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. 얼어 붙은 배아 전달의 예술 : 자연으로 돌아 가기! Gynecol Endocrinol. 2020 년 6 월; 36 (6) : 479-483. doi : 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, Amq Retamar, RJ Hart, Ciapponi. 기증자 난 모세포로부터 유래 된 냉동 배아 또는 배아로 배아 전달을받는 여성을위한 자궁 내막 제제. Cochrane Database Syst Rev 2020 Oct 28; 10 (10) : CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. 프로그래밍 된 냉동 배아 전달과 임신의 고혈압 장애 사이의 연관성. 비료 살균. 2022 11 월; 118 (5) : 839-848. doi : 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. 자연주기 전날에 낮은 프로게스테론 수준은 생생한 출생률과 부정적인 관련이 있습니다. 험 재판. 2020 년 7 월 1 일; 35 (7) : 1623-1629. doi : 10.1093/humrep/deaa092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Easter C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingsland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Walker D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, Tozer A, Coomarasamy A. 프로게스테론 및 출생 : 다기관 전망 코호트 연구 (Profet). 험담을 열어. 2022 11 월 28 일; 2022 (4) : HOAC054. doi : 10.1093/hropen/hoac054.
8. Saupstad M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Løkkegaard ECL, Knudsen UB, Husth M, Alsbjerg B, Møller JE, Dam TV, Forman JL, Pinborg A, Løssl. 변형 된 자연주기에서의 배반포 전이 일 냉동 배아 전달 사이클. 온라인으로 바이오로드를 재판하십시오. 2024 7 월; 49 (1) : 103862. doi : 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. 변형 된 자연주기에서 관류 상 지원을위한 질 프로게스테론의 무작위 대조 시험 - 얼어 붙은 배아 전달. Gynecol Endocrinol. 2021 년 9 월; 37 (9) : 792-797. doi : 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. 천연 냉동 해내 배아주기에 대한 프로게스테론 보충의 효과 : 무작위 대조 시험. int J 비료 멸균. 2013 년 4 월 7 일 (1) : 13-20.
11. Wånggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Overs A. 자연주기에서 프로게스테론 보충은 냉동-해동 배아의 배아 전달 후 생년 출생률을 향상시킵니다. 험 재판. 2022 9 월 30 일; 37 (10) : 2366-2374. doi : 10.1093/humrep/deac181.
12. Kerstin Bjuresten, Britt-Marie Landgren, Outi Hovatta, Anneli Stavreus-Evers. 석유 상 프로게스테론은 냉동 배아 전달 후 생년 출생률을 증가시킨다. Fertil Steril 2011 Feb; 95 (2) : 534-7.doi : 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. 자연주기 동결 배아 전달에서 황체 상지지에 대한 프로게스테론 보충의 효과 : 무작위 대조 시험에 기초한 체계적인 검토 및 메타 분석. 비료 살균. 2023 년 4 월; 119 (4) : 597-605. doi : 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. 천연주기 냉동 배아에 따라 황체지지를 받아야합니까? 체계적인 검토 및 메타 분석. HUM Reprod 업데이트. 2021 6 월 22 일; 27 (4) : 643-650. doi : 10.1093/humupd/dmab011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. 천연주기 냉동 배아 전달에 대한 Luteal 상 지원 : 메타 분석. Gynecol Endocrinol. 2022 년 2 월; 38 (2) : 116-123. doi : 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. 배아 생존의 평가 : 전달을위한 단일 배아를 선택하는 능력 - 검토. 태반 2003; 24, Suppl. B : S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. 배아 전달 일에 낮은 순환 프로게스테론 수준을 나타내는 여성에서 프로게스테론 구조의 효과 : 체계적인 검토 및 메타 분석. 비료 살균. 2023 년 6 월; 119 (6) : 954-963. doi : 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.