Y a-t-il un besoin de support lutéal dans les cycles de transfert d'embryons congelés sur cycle naturel modifié

Objectif: L'objectif de ce RCT est d'évaluer si l'utilisation du support lutéal améliore les résultats des traitements de transfert d'embryons congelé (FET) modifiés.

Contexte: Sans progestérone, il n'y a pas de grossesse. Après l'ovulation, la fonction endocrinienne des changements follicules et la progestérone remplaçant l'estradiol devient son principal produit sécrétoire. Dans la phase folliculaire, la quantité croissante d'estradiol sécrétée par le follicule croissant renforce l'endomètre, tandis que dans la progestérone de la phase lutéale, le produit principal du corpus luteum, prépare l'endomètre à l'implantation. Ce processus est appelé décidialisation. Si l'implantation se produit, la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) sécrétée par les trophopblastes maintient la fonction du corpus luteum. Cette activité continue doit être maintenue jusqu'à la semaine 7 à 9 de la gestation lorsque l'activité de sécrétion hormonale est prise en charge par le placenta (quart de lutéo-placentaire) et que le corpus luteum régresse.

Pendant la fertilisation in vitro (FIV), des gonadotrophines sont utilisées pour induire un développement multifolliculaire et, par conséquent, après la formation de corpus multiples de récupération des ovocytes ("ovulation"). Dans le même temps, en partie en raison des niveaux de stéroïdes supraphysiologiques atteints pendant la stimulation et en partie à l'élimination de la masse des cellules de la granulosa pendant la récupération, l'activité de ces copora lutea reste insuffisante et lutéale, principalement sous forme de progestérone, est nécessaire pour atteindre le succès.

La cryoconservation d'embryon est devenue disponible peu de temps après le premier traitement réussi de la FIV. Dans certains des traitements de la FIV, la cryoconservation est planifiée au fil, tandis que dans d'autres, les embryons excédentaires sont congelés. À la suite de la technologie de vitrification actuellement disponible, une survie près de 100% peut être attendue lors de la décongélation.

Les embryons congelés peuvent être transférés en fonction de différents protocoles:

1. True Natural Cycle FET (TNC-FET): Dans ces cas, la croissance spontanée des follicules est suivie d'une ovulation spontanée et du moment du transfert d'embryon (ET) est chronométré en fonction de la surtension spontanée de l'hormone lutéinisante (LH)
2. FET du cycle naturel modifié (FET MNC): Dans ces cas, la croissance des follicules est spontanée mais l'ovulation est induite avec l'injection de HCG dès que le follicule atteint la maturité et que l'ET est chronométré à l'injection de déclenchement
3. Le cycle stimulé FET (SNC-FET): Dans ces cas, la croissance des follicules est induite avec des agents oraux ou des gonadotrophines et une fois que le follicule de plomb atteint une injection de HCG est donnée pour induire l'ovulation et l'ET est synchronisé à l'injection de déclenchement
4. Cycle artificiel de remplacement hormonal (HRT-FET): Dans ces cas, les ovaires ne sont pas actifs, mais l'estradiol est donné pour construire l'endomètre et une fois que l'épaisseur appropriée est atteinte de progestérone est ajoutée pour se préparer à l'implantation selon les preuves disponibles, les différentes approches sont également efficaces. De nombreuses cliniques favorisent le cycle HRT car il permet une planification flexible du transfert d'embryons. Les publications récentes ont signalé une incidence plus élevée de complications hypertensives pendant les grossesses conçues dans un cycle de THS. Cette observation s'est déplacée pour se concentrer à nouveau sur les traitements FET du cycle naturel.

Le thème commun dans les cycles FET MNC, TNC et SNC est qu'un corpus luteum est formé et que son activité n'est pas non plus compromise par les niveaux de stéroïdes supraphysiologiques et la récupération des ovocytes. Malgré cela, dans la plupart des cliniques, de la même manière que la FIV-ETS fraîche, le soutien lutéal est également administré dans les cycles FET. L'avantage du soutien lutéal dans les cycles NC-FET est cependant discutable. Divers groupes ont étudié les avantages potentiels du soutien lutéal dans les différents types sur les cycles NC-FET.

Une étude a montré que les chances de naissance vivante ont été réduites (25,7% vs 41,1%) dans les cycles FET TNC lorsque le taux de progestérone sérique était inférieur à 10 ng / ml. Une autre étude, basée sur le résultat de près de 400 cycles FET, n'a pas réussi à trouver un avantage avec le soutien lutéal. Sur la base du résultat de différents types de cycles FET, cependant, ils ont observé un taux de natalité réel inférieur lorsque le taux de progestérone sérique était inférieur à 7,8 ng / ml. Enfin, ils ont également observé le résultat sous-optimal lorsque le taux de progestérone sérique dépassait 20,3 ng / ml. Enfin, un groupe différent, n'a pas trouvé de différence dans les niveaux de progestérone chez les participants enceintes et non enceintes n'utilisant pas le soutien lutéal dans un ECR. Ils n'ont pas non plus pu identifier un niveau de progestérone qui pourrait faire la distinction chez les femmes enceintes et non enceintes.

Plusieurs ECR ont évalué les avantages potentiels du soutien lutéal. Un groupe de recherche a aléatoirement assigné des femmes au soutien lutéal contre aucun soutien lutéal dans un RCT de MNC-FET. La grossesse clinique, la fausse couche et les taux de natalité vivants étaient similaires dans les deux groupes. Un autre groupe, dans une étude de conception similaire, n'a pas non plus montré de résultats cliniques améliorés avec un soutien lutéal dans les cycles de FET MNC. Cependant, deux plus grandes ECR de TNC-FET ont signalé une amélioration des résultats cliniques avec un soutien lutéal. Les méta-analyses ont rapporté des résultats contradictoires. L'un a montré un taux de natalité amélioré avec un soutien lutéal dans le TNC-FET tout en ne trouvant aucun avantage dans les cycles FET MNC. Whiel Deux autres méta-analyses ont trouvé des taux de grossesse clinique plus élevés dans les cycles avec un soutien à la progestérone. En résumé, on peut conclure que la littérature est en conflit sur les avantages du soutien lutéal dans les cycles du MNC-FET et même de discuter d'un effet négatif potentiel des taux élevés de progestérone sérique.

Sur la base de ce qui précède, la question se pose de savoir s'il y a un besoin de soutien lutéal dans les traitements MNC-FET? Protocole d'étude: Afin de répondre à cette question, les enquêteurs prévoient d'effectuer une étude pilote randomisée multicentrique prospective.

Les enquêteurs prévoient d'inscrire des femmes âgées de 18 à 40 ans (au moment de la vitrification) qui ont au moins une bonne morphologie Blastocyst (BC) congelée (morphologie 2aa, 2ab, 2ba, 2bb, 3aa, 3ab, 3ba, 3bb, 4aa, 4ab, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB Transfert de blastocyste congelé unique. De plus, les critères d'inclusion suivants s'appliquent:

• 18 à 40 ans au moment de la vitrification
• Au moins une bonne qualité Colombie-Britannique Frozen
• Planifié 1 BC et
• <3 ETS précédent échoué
• Longueur de cycle entre 21-35 jours
• Indice de masse corporelle (IMC): 18-35 kg / m2
• Cavité utérine intacte basée sur l'hystéroscopie, l'hystéron-salpingogramme, le sonohystérogramme de Salina
• Consentement à participer

Les critères d'exclusion suivants s'appliquent:

• Âge <18 sur plus de 40 ans au moment de la vitrification
• IMC: <18 kg / m2 ou> 35 kg / m2
• ET planifié de plus d'un embryon
• Cycles irréguliers (<21 ou> 35 jours)
• Utilisation d'un protocole autre que le MNC-FET
• Manque de bonne morphologie blastocystes
• Aucune preuve du développement des follicules spontanés (pas de follicule dominant (> 17 mm) au jour 20 du cycle)
• Patient avec des antécédents de fausses couches récurrentes
• Présence d'un hydrosalpinx
• Cavité utérine irrégulière
• Test positif pour le VIH, l'hépatite B ou le C
• Manque de consentement
• Contre-indication à l'utilisation du HCG ou de la progestérone vaginale
• Utilisation des anticoagulants (aspirine, héparine à faible poids moléculaire)

Protocole de traitement:

• Avant le début du cycle FET (le plus récent au premier folliculométrie) est obtenu le consentement éclairé est obtenu
• Une première échographie est prévue entre les jours 9-12 du cycle; Le scan est répété en 2-3 jours si le follicule n'est pas assez grand ou si l'endomètre est mince (<7 mm)
• Mesure de progestérone sérique au moment de la dernière échographie. Si la valeur est> 1,5 ng / ml, le cycle est annulé. Si le niveau de progestérone est <1,5 ng / ml et que le follicule a atteint au moins 17 mm en hcg diamètre (250 mcg HCG recombinant, ovitrelle) est administré dans les heures du soir (7 h à 22 h)
• 5-6 jours après l'injection de déclenchement, la dernière du MA du FET prévu, la progestérone sérique est à nouveau mesurée. Si la valeur est inférieure à 10 ng / ml (31,8 nmol / L) que le soutien lutéal vaginal est initié et bien que nous procéderons avec l'ET, le patient abandonne le RCT. Dans ces cas, les enquêteurs appliquent un «sauvetage de progestérone» comme il a été démontré qu'il maintienne l'efficacité clinique lorsque les niveaux de progestérone sont faibles avant le transfert.

• Ceux qui ont un niveau de progestérone> 10 ng / ml (31,8 nmol / L) seront randomisés dans l'un des 3 groupes suivants le jour du FET (RHCG + 7):

  1. Pas de soutien lutéal
  2. 2x200 mg de la progestérone vaginale Support lutéal (Utrogestan) à partir du jour de l'ET
  3. 2x200 mg de la progestérone vaginale Support lutéal (Utrogestan) à partir du jour de ET + 125 MCG RHCG S.C. (1/2 ampli ovitrelle) le jour de ET et 62,5 mcg rhcg s.c. (1/4 ampli ovitrelle) 4 jours plus tard. Sur la base de données très limitées, un effet négatif potentiel du niveau de progestérone à phase lutéale élevée a été augmenté. On peut présumer que la progestérone élevée, via un dossier négatif, abaisse la libération de LH hypophysaire et peut provoquer une insuffisance lutéale et pourrait finalement être responsable d'une réduction du succès clinique. Si cela est le cas, les petites doses supplémentaires de HCG administrées le jour de l'ET et 4 jours plus tard pourraient "sauver" le corpus luteum. Il s'agit du rationnel pour une utilisation HCG supplémentaire dans le 3e groupe.
• 6 à 8 jours après la mesure de la progestérone sérique ET
• 12-13 jours après que le HCG et la progestérone du sérum ET seront mesurés pour vérifier l'implantation
• 3 +/- 0,5 semaines plus tard, l'échographie vaginale sera effectuée pour vérifier la grossesse clinique
• L'échographie répétée sera effectuée à la semaine 10-12 de la gestation (par le fournisseur d'obstétricien primaire) pour évaluer la grossesse en cours
• À l'achèvement des données de grossesse, sera collecté sur les paramètres des résultats (complications hypertensives potentielles [hypertension gestationnelle, pré-éclampsie, éclampsie] pendant la grossesse, l'âge gestationnel à l'accouchement, le poids naissance, le score Apgar): la randomisation sera réalisée selon une liste de randomisation générée par ordinateur (www.randoomizer.org). La liste préparée sera accessible à tous les sous-investigateurs en ligne. Les participants qui signent un consentement éclairé et atteignent l'injection de HCG de déclenchement se verront attribuer la prochaine option de traitement sur la liste de randomisation.

Aveuglant: ni les participants, ni les enquêteurs ne seront aveuglés pour la mission.

Placebo: L'étude n'impliquera pas l'utilisation du placebo. Débat: les participants qui n'atteignent pas le jour de déclenchement du HCG malgré la signature d'un formulaire de consentement d'abandon de l'étude (vrais décrocheurs) et ne seront pas randomisés. Ceux qui sont randomisés mais n'ont pas d'ET pour aucun embryon disponible à transférer après le dégel, ou d'autres raisons seront conservés dans l'analyse en intention de traiter mais ne seront pas pris en compte dans l'analyse par protocole.

Calcul de la taille de l'échantillon: comme on ne sait pas quel serait le taux de grossesse attendu sans soutien lutéal et si ce serait différent des traitements impliquant le soutien lutéal en première étape, les enquêteurs prévoient une étude pilote. L'objectif est d'avoir 180 patients signer le consentement éclairé (60 patients potentiels par ARM). 20% des participants ne devraient pas atteindre l'ET (manque de développement des follicules, autres complications avant le jour de l'ET, pas d'embryons disponibles après dégel) qui laisserait l'étude avec 150 patients traités par protocole.

Collecte de données: les données seront collectées dans des fichiers Excel structurés. Aucun paramètre d'identification du patient (nom, numéro d'identification) ne sera inclus uniquement le numéro de randomisation. Le nom associé au numéro de randomisation sera collecté dans un dossier séparé par le sous-chercheur et ne sera pas transmis au chercheur principal. L'enquêteur principal ne recevra que les données anonymisées, et l'ensemble de données anonymes combiné sera partagé avec le statisticien. Les paramètres suivants seront collectés:

• Âge à la cryoconservation
• Nombre d'ETS précédents
• IMC
• Fumer (oui-non)
• Niveau de progestérone avant le déclencheur (nmol / L)
• Jour de calcul de déclenchement du jour 1 du cycle
• Épaisseur de l'endomètre au dernier scan (mm)
• Qualité d'embryon exacte (score Gardner)
• Facilité d'ET (deux catégories: facile vs difficile [besoin de ténaculum, sédation, cathéter rigide])
• Niveau de progestérone 6-8 jours après le déclencheur RHCG
• HCG et progestérone 12-13 jours après ET
• Grossesse clinique (sac gestationnel intra-utérine; oui-non)
• Grossesse en cours et en direct à la semaine 10-12 (oui-non)
• Naissance vivante
• Fausse couche (tôt: avant la semaine 12; fin de la semaine 12-24.)
• Single vs grossesse multiple
• Âge gestationnel à l'accouchement
• Livraison vaginale vs césarienne
• Poids de naissance
• Score d'Apgar
• Complication hypertensive pendant la grossesse (oui vs non)

Définitions:

• Grossesse biochimique: HCG> 10 UI / L
• Grossesse clinique: sac gestationnel intra-utérine
• Grossesse en cours: embryon avec battement de cœur à la semaine 10-12
• Défauche précoce: perte de grossesse avant la semaine 12
• Défense définitive: Semaine de perte de grossesse 12-24
• Naissance vivante: accouchement après 24 semaines de gestation
• Livraison prématurée: livrer avant la gestation de la semaine 37
• Livraison très prématurée: livraison avant la semaine 32 gestation
• Faible poids à la naissance: <2500 g
• Très faible poids à la naissance: <1500 g

Analyse statistique: les résultats démographiques de base, liés au traitement FET et cliniques seront comparés dans les trois différents groupes de gestion de la phase lutéale. Les variables continues seront représentées comme moyennes +/- SD, tandis que la variable catégorielle en nombre et pourcentage. ANOVA et le test de Mann-Whitney U seront utilisés pour l'analyse. L'analyse des sous-groupes est planifiée en fonction des niveaux de progestérone à la fois avant le déclencheur (31,8-50, 50-100,> 100 nmol / l.) et 6-8 jours après la gâchette (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol / L). L'analyse sera effectuée sur la base de l'intention de traiter et du protocole également. La comparaison post hoc des différents groupes de traitement les unes avec les autres sera effectuée.

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