Finns det behov av lutealt stöd i modifierade naturliga cykel frysta embryoöverföringscykler

Syfte: Syftet med denna RCT är att bedöma om användningen av lutealstöd förbättrar resultatet av modifierade naturliga cykel frysta embryoöverföring (FET).

Bakgrund: Utan progesteron finns det ingen graviditet. Efter ägglossningen förändras follikelens endokrina funktion och progesteron som ersätter östradiol blir dess huvudsakliga sekretoriska produkt. I den follikulära fasen bygger den ökande mängden östradiol som utsöndras av den växande follikeln upp endometriet, medan i lutealfasprogesteronet, huvudprodukten från corpus luteum, förbereder endometrium för implantation. Denna process kallas decidualisering. Om implantation inträffar upprätthåller humant korioniskt gonadotropin (HCG) utsöndrat av trofopblasterna funktionen hos corpus luteum. Denna fortsatta aktivitet krävs för att upprätthållas upp till vecka 7-9 av graviditeten när hormonets utsöndringsaktivitet tas över av moderkakan (luteo-placental skift) och corpus luteum regresserar.

Under in vitro -befruktning (IVF) används gonadotropiner för att inducera multifollikulär utveckling och följaktligen bildas efter oocythämtning ("ägglossning") flera företag. Samtidigt, delvis på grund av de suprafysiologiska steroidnivåerna som uppnåtts under stimulering och delvis till avlägsnande av granulosa -cellmassan under återvinningen, behövs aktiviteten för dessa copora lutea otillräckligt och lutealtstöd, främst i form av progesteron, behövs för att uppnå framgång.

Embryo -kryokonservering har blivit tillgänglig strax efter den första framgångsrika IVF -behandlingen. I vissa av IVF -behandlingarna planeras kryokonservering elektivt, medan i andra är överskottsembryon frysta. Som ett resultat av den för närvarande tillgängliga förglasningstekniken kan en nära 100% överlevnad förväntas vid tina.

Frysta embryon kan överföras enligt olika protokoll:

1. True Natural Cycle Fet (TNC-FET): I dessa fall följs spontan follikeltillväxt av spontan ägglossning och tidpunkten för embryoöverföring (ET) är tidsbestämd enligt det spontana luteiniserande hormonet (LH) -övervakningen
2. Modifierad naturlig cykel FET (MNC-FET): I dessa fall är follikeltillväxten spontan men ägglossning induceras med HCG-injektion så snart follikeln når mognad och ET är tidsinställd till triggerinjektionen
3. Stimulerad cykel FET (SNC-FET): I dessa fall induceras follikeltillväxt med orala medel eller gonadotropiner och när blyfollikeln når mognad HCG-injektion ges för att inducera ägglossning och ET är tidsinställd till avtryckningsinjektionen
4. Konstgjord, hormonersättningscykel (HRT-FET): I dessa fall är äggstockarna inte aktiva, men östradiol ges för att bygga upp endometrium och när korrekt tjocklek nås att progesteron läggs till för att förbereda sig för implantation enligt tillgängliga bevis är de olika tillvägagångssätten lika effektiva. Många kliniker föredrar HRT -cykeln eftersom den tillåter flexibel schemaläggning av embryoöverföringen. Nya publikationer har rapporterat en högre förekomst av hypertensiva komplikationer under graviditeter som tänktes i en HRT -cykel. Denna observation skiftade för att fokusera igen på de naturliga Cycle FET -behandlingarna.

Det gemensamma temat i MNC, TNC och SNC FET -cykler är att ett korpusluteum bildas och dess aktivitet inte komprometteras av suprafysiologiska steroidnivåer och oocythämtningen heller. Trots detta administreras också i de flesta kliniker, på samma sätt som den färska IVF-ETS, också i FET-cykler. Fördelen med lutealstöd i NC-FET-cykler är emellertid tveksam. Olika grupper har studerat de potentiella fördelarna med lutealstöd i de olika typerna på NC-FET-cykler.

En studie har visat att risken för levande födelse minskades (25,7% vs 41,1%) i TNC FET -cykler när serumprogesteronnivån var under 10 ng/ml. En annan studie, baserad på resultatet av nära 400 FET -cykler, lyckades inte hitta en fördel med luteal stöd. Baserat på resultatet av olika typer av FET -cykler observerade de emellertid en lägre levande födelsetal när serumprogesteronnivån var under 7,8 ng/ml. Slutligen observerade de också suboptimalt resultat när serumprogesteronnivån var över 20,3 ng/ml. Slutligen hittade en annan grupp ingen skillnad i progesteronnivåerna bland gravida och icke-gravida deltagare som inte använde luteal-stöd i en RCT. De kunde inte heller identifiera en progesteronnivå som kunde skilja mellan gravida och icke-gravida kvinnor.

Flera RCT utvärderade de potentiella fördelarna med luteal stöd. En forskargrupp har slumpmässigt tilldelat kvinnor att luteal stöd kontra inget lutealt stöd i en RCT av MNC-FET. Klinisk graviditet, missfall och levande födelsetal var liknande i de två grupperna. En annan grupp, i en studie av liknande design, misslyckades också med att visa förbättrat kliniskt resultat med lutealt stöd i MNC-FET-cykler. Två större RCT: er av TNC-FET har emellertid rapporterat förbättrat kliniskt resultat med lutealstöd. Metaanalyser har rapporterat motstridiga resultat. Man har visat förbättrad levande födelsetal med luteal stöd i TNC-FET medan den inte hittades någon fördel i MNC-FET-cykler. WHIEL Två andra metaanalyser har hittat högre kliniska graviditetshastigheter i cykler med progesteronstöd. Sammanfattningsvis kan man dra slutsatsen att litteraturen är motstridiga för fördelarna med luteal stöd i MNC-FET-cykler och till och med diskutera en potentiell negativ effekt av höga serumprogesteronnivåer.

Baserat på ovanstående uppstår frågan om det finns ett behov av lutealt stöd i MNC-FET-behandlingar? Studieprotokoll: För att besvara denna fråga planerar utredarna att utföra en prospektiv, multicenters randomiserad pilotstudie.

The investigators plan to enroll women between the ages of 18-40 (at the time of vitrification) who have at least one good morphology blastocyst (BC) frozen (morphology 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB using the Gardner classification) and who plan to undergo single fryst tinad blastocystöverföring. Dessutom gäller följande inkluderingskriterier:

• Ålder 18-40 år vid förglasning
• Åtminstone en god kvalitet BC Frozen
• Planerad 1 f.Kr.
• <3 misslyckades tidigare ETS
• Cykellängd mellan 21-35 dagar
• Body Mass Index (BMI): 18-35 kg/m2
• Intakt livmoderhålighet baserat på hysteroskopi, hysteron-saltingogram, Salina Sonohysterogram
• Samtycke till att delta

Följande uteslutningskriterier kommer att gälla:

• Ålder <18 av över 40 vid förglasning
• BMI: <18 kg/m2 eller> 35 kg/m2
• Planerad ET av mer än 1 embryo
• Oregelbundna cykler (<21 eller> 35 dagar)
• Användning av ett annat protokoll än MNC-FET
• Brist på god morfologi blastocyster
• Inga bevis för spontan follikelutveckling (ingen dominerande (> 17 mm) follikel efter dag 20 i cykeln)
• Patient med en historia av återkommande missfall
• Närvaro av en hydrosalpinx
• Oregelbunden livmoderhål
• Positivt test för HIV, hepatit B eller C
• Brist på samtycke
• Kontraindikation för användning av HCG eller vaginal progesteron
• Användning av blodförtunnare (aspirin, låg molekylvikt heparin)

Behandlingsprotokoll:

• Före början av FET -cykeln (senaste vid den första follikulometri) erhålls informerat samtycke
• En första ultraljud planeras mellan dagarna 9-12 i cykeln; Skanningen upprepas på 2-3 dagar om follikeln inte är tillräckligt stor eller om endometriet är tunn (<7 mm)
• Serumprogesteronmätning vid tidpunkten för den sista ultraljudet. Om värdet är> 1,5 ng/ml avbryts cykeln. Om progesteronnivån är <1,5 ng/ml och follikeln har nått minst 17 mm i diametrar HCG (250 mcg rekombinant HCG, ovitrelle) administreras på kvällstimmarna (kl. 7-10)
• 5-6 dagar efter utlösarinjektionen, senast i AM av det planerade FET, mäts serumprogesteron igen. Om värdet är under 10 ng/ml (31,8 nmol/L) initieras vaginal lutealstöd och medan vi fortsätter med ET, sjunker patienten ur RCT. I dessa fall tillämpar utredarna "progesteronräddning" som det har visat sig upprätthålla klinisk effekt när progesteronnivåerna är låg före överföringen.

• De som har en progesteronnivå> 10 ng/ml (31,8 nmol/L) kommer att randomiseras till en av följande tre grupper på dagen för FET (RHCG + 7):

  1. Inget lutealt stöd
  2. 2x200 mg Vaginal progesteron Luteal Support (UTrogestan) börjar på dagen för ET
  3. 2x200 mg Vaginal progesteron Luteal Support (UTrogestan) börjar på dagen för ET + 125 mcg rhcg s.c. (1/2 amp ovitrelle) på dagen för ET och 62,5 mcg rhcg s.c. (1/4 amp ovitrelle) 4 dagar senare. Baserat på mycket begränsade data höjdes en potentiell negativ effekt av progesteronnivå med hög luteal fas. Det kan antas att högt progesteron, via negativ återkoppling, sänker frisättningen av hypofysen LH och kan orsaka luteal insufficiens och i slutändan vara ansvarig för minskad klinisk framgång. Om detta är fallet kunde de ytterligare små doserna av HCG administreras på dagen för ET och 4 dagar senare "rädda" korpusluteum. Detta är det rationella för ytterligare HCG -användning i den tredje gruppen.
• 6-8 dagar efter att ET-serumprogesteronet mäts
• 12-13 dagar efter ET Serum Beta HCG och progesteron mäts för att kontrollera för implantation
• 3 +/- 0,5 veckor senare kommer vaginal ultraljud att utföras för att kontrollera för klinisk graviditet
• Upprepa ultraljud kommer att göras vid vecka 10-12 av graviditeten (av den primära förlossningsleverantören) för att bedöma för pågående graviditet
• Vid slutförandet av graviditet kommer data att samlas in på utfallsparametrar (potentiella hypertensiva komplikationer [graviditetshypertoni, pre-eklampsi, eklampsi] under graviditet, graviditetsålder vid leverans, födelsevikt, Apgar-poäng) Randomisering: Randomisering kommer att göras enligt en datorgenerad randomiseringslista (www.Randomizer.Org). Den förberedda listan kommer att vara tillgänglig för alla underutredare online. Deltagare som undertecknar ett informerat samtycke och når utlösaren HCG -injektion kommer att tilldelas nästa behandlingsalternativ på randomiseringslistan.

BLINDING: Varken deltagarna eller utredarna kommer att bli blinda för uppdrag.

Placebo: Studien kommer inte att involvera användning av placebo. Avfall: Deltagare som inte når HCG-triggerdagen trots att de undertecknat ett samtyckesformulär avfall från studien (sanna bortfall) och inte kommer att randomiseras. De som är randomiserade men inte har en ET för inget tillgängligt embryo att överföra efter tining, eller andra skäl kommer att hållas i avsikt att behandla analysen men kommer inte att beaktas i analysen per protokoll.

Beräkning av provstorlek: Eftersom det inte är känt vad den förväntade graviditetsgraden utan lutealstöd skulle vara och om det skulle vara annorlunda jämfört med behandlingar som involverar lutealstöd som ett första steg, planerar utredarna en pilotstudie. Målet är att ha 180 patienter undertecknat informerat samtycke (60 potentiella patienter per arm). 20% av deltagarna förväntas inte nå ET (brist på follikelutveckling, andra komplikationer före ET -dagen, inga tillgängliga embryon efter tinning) som skulle lämna studien med 150 patienter som behandlades per protokoll.

Datainsamling: Data kommer att samlas in i strukturerade Excel -filer. Ingen patientidentifieringsparameter (namn, ID -nummer) kommer att inkluderas bara randomiseringsnumret. Namnet som är associerat med randomiseringsnumret kommer att samlas in i en separat fil av underutredaren och kommer inte att vidarebefordras till huvudutredaren. Huvudutredaren kommer endast att få de anonymiserade uppgifterna, och det kombinerade anonyma datasättet kommer att delas med statistikern. Följande parametrar kommer att samlas in:

• Ålder vid kryopreservation
• Antal tidigare ETS
• Bmi
• Rökning (ja-nej)
• Progesteronnivå före trigger (nmol/l)
• Dag med triggerberäkning från dag 1 i cykeln
• Endometrialtjocklek vid den senaste skanningen (mm)
• Exakt embryokvalitet (Gardner -poäng)
• Enkel ET (två kategorier: Enkel vs Svårt [Behov av tenaculum, lugnande, styv kateter]))
• Progesteronnivå 6-8 dagar efter RHCG-trigger
• HCG och progesteron 12-13 dagar efter ET
• Klinisk graviditet (intrauterin graviditetssäck; ja-nej)
• Pågående, levande graviditet på vecka 10-12 (ja-nej)
• Levande födelse
• Missfall (tidigt: före vecka 12; sen vecka 12-24.)
• Enda vs multipel graviditet
• Graviditetsålder vid leveransen
• Vaginal vs kejsarsnitt
• Födelsevikt
• Apgar -poäng
• Hypertensiv komplikation under graviditeten (ja vs nej)

Definitioner:

• Biokemisk graviditet: HCG> 10 IE/L
• Klinisk graviditet: Intrauterin graviditetssäck
• Pågående graviditet: Embryo med hjärtslag på vecka 10-12
• Tidig missfall: Graviditetsförlust före vecka 12
• Sen missfall: Graviditetsförlustvecka 12-24
• Levande födelse: Leverans efter 24 veckors graviditet
• För tidig leverans: Leverera före vecka 37 graviditet
• Mycket för tidigt leverans: leverans före vecka 32 graviditet
• Låg födelsevikt: <2500 g
• Mycket låg födelsevikt: <1500 g

Statistisk analys: Baslinjedemografiska, FET -behandlingsrelaterade och kliniska resultat kommer att jämföras i de tre olika luteala fashanteringsgrupperna. Kontinuerliga variabler kommer att visas som medelvärde +/- SD, medan kategorisk variabel som antal och procent. ANOVA och Mann-Whitney U-test kommer att användas för analysen. Undergruppsanalys planeras baserat på progesteronnivåer både före trigger (31,8-50, 50-100,> 100 nmol/l.) och 6-8 dagar efter utlösaren (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/L). Analys kommer också att utföras baserat på avsikt att behandla och per protokoll. Post hoc -jämförelse av de olika behandlingsgrupperna med varandra kommer att utföras.

Referenser:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, Wiest WG.Effekter av luteektomi och progesteronersättningsterapi hos tidiga gravida patienter. Am J Obstet Gynecol. 1973 15 mar; 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. Mänsklig graviditet efter kryokonservering, tining och överföring av ett åtta-cellembryo. Natur. 1983 20-26 oktober; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707a0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. Konsten med fryst embryoöverföring: Tillbaka till naturen! Gynecol Endocrinol. 2020 juni; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, AMQ Retamar, RJ Hart, A Ciapponi. Endometrial beredning för kvinnor som genomgår embryoöverföring med frysta embryon eller embryon härrörande från givaroocyter. Cochrane Database Syst Rev 2020 28 oktober; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. Förening mellan programmerad fryst embryoöverföring och hypertensiva störningar i graviditeten. Fertil Steril. 2022 nov; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I, Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Låga progesteronnivåer på dagen före naturlig cykel frysta embryotransfer är negativt associerade med levande födelse. Hum Reprod. 2020 1 juli; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/Humrep/DEAA092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Easter C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingsland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Walker D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, Tozer A, Coomarasamy A. The effect of frozen embryo transfer regimen on the association between serum Progesteron och levande födelse: En multicentre prospektiv kohortstudie (PROT). Hum Reprod Open. 2022 28 november; 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/HOAC054.
8. Saupstad M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Løkkegaard ECL, Knudsen UB, Husth M, Alsbjerg B, Møller JE, Dam TV, Forman JL, Pinborg A, Løssl K. Progesterone concentrations På blastocystöverföringsdag i modifierad naturlig cykel frysta embryoöverföringscykler. Reprod Biomed Online. 2024 Jul; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. En randomiserad kontrollerad studie av vaginal progesteron för lutealfasstöd i modifierad naturlig cykel - fryst embryoöverföring. Gynecol Endocrinol. 2021 september; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. Effekt av progesterontillskott på naturliga frysta tinade embryotransfercykler: en randomiserad kontrollerad studie. Int J Fertil Steril. 2013 april; 7 (1): 13-20.
11. Wåggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. Progesteron-tillskott i naturliga cykler förbättrar levande födelsetal efter embryoöverföring av frysta tinade embryon-en randomiserad kontroll. Hum Reprod. 2022 30 september; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/Humrep/DEAC181.
12. Kerstin Bjuresten, Britt-Marie Landgren, Outi Hovatta, Anneli Stavreus-Evers. Lutealfasprogesteron ökar levande födelsetal efter fryst embryoöverföring. Fertil Steril 2011 feb; 95 (2): 534-7.doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. Effekten av progesterontillskott för lutealfasstöd i naturlig cykel fryst embryoöverföring: en systematisk översyn och metaanalys baserad på randomiserade kontrollerade studier. Fertil Steril. 2023 april; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Bör kvinnor få lutealstöd efter naturlig cykel fryst embryotransfer? En systematisk översyn och metaanalys. Hum Reprod Update. 2021 22 juni; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/humupd/dmab011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. Luteal fasstöd för naturlig cykel fryst embryoöverföring: en metaanalys. Gynecol Endocrinol. 2022 feb; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. Bedömning av embryoens livskraft: förmågan att välja ett enda embryo för överföring - en översyn. Placenta 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. Effektivitet av progesteronräddning hos kvinnor som presenterar låga cirkulerande progesteronnivåer runt dagen för embryoöverföring: en systematisk översyn och metaanalys. Fertil Steril. 2023 juni; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.