Szükség van -e luteális támogatásra a módosított természetes ciklus fagyasztott embrióátviteli ciklusaiban

Cél: Ennek az RCT -nek az a célja, hogy felmérje, hogy a luteális támogatás használata javítja -e a módosított természetes ciklus fagyasztott embrióátviteli (FET) kezelések eredményét.

Háttér: Progeszteron nélkül nincs terhesség. Az ovulációt követően a tüsző változásainak endokrin funkciója és az ösztradiol helyettesítő progeszteronja lesz a szekréciós termék. A follikuláris fázisban a növekvő tüsző által kiválasztott egyre növekvő mennyiségű ösztradiol felépíti az endometriumot, míg a luteális fázisú progeszteronban, a corpus luteum fő terméke, az endometriumot készíti az implantációhoz. Ezt a folyamatot decidualizációnak nevezzük. Ha implantáció következik be, a trophopblasztok által kiválasztott humán korion gonadotropin (HCG) fenntartja a corpus luteum működését. Ezt a folyamatos tevékenységet a terhesség 7-9. Hétéig kell fenntartani, amikor a hormont választó aktivitást a placenta (luteo-placentális eltolás) és a corpus luteum regressziós veszi át.

Az in vitro megtermékenyítés során (IVF) a gonadotropinokat multifollikus fejlődés indukálására használják, és ezért az oocita -visszakeresést ("ovuláció") több corpora lutea képződnek. Ugyanakkor, részben a stimuláció során elért szuprafiziológiai szteroidszintek miatt, részben a granulosa sejt tömegének eltávolításához a visszakeresés során, ezen Copora lutea aktivitása továbbra sem elegendő és luteális támogatásra van szükség, elsősorban progeszteron formájában, a siker eléréséhez.

Az embrió hidegkonzervációja hamarosan elérhetővé vált az első sikeres IVF -kezelés után. Az IVF -kezelések némelyikében a hidegkonzerválást választottan tervezik, míg másokban a többlet embriók fagyasztottak. A jelenleg rendelkezésre álló üveges technológia eredményeként a megolvasztáskor közel 100% -os túlélés várható.

A fagyasztott embriók különböző protokollok szerint átvihetők:

1. Igazi természetes ciklus FET (TNC-FET): Ezekben az esetekben a spontán tüszők növekedését spontán ovuláció követi, és az embrió átadásának (ET) időzítését a spontán luteinizáló hormon (LH) túlfeszültség szerint időzítik.
2. Módosított természetes ciklus FET (MNC-FET): Ezekben az esetekben a tüszők növekedése spontán, de az ovulációt HCG-injekcióval indukálják, amint a tüsző eléri az érettséget, és az ET-t a trigger-injekcióhoz kell időzíteni
3. Simulált ciklus FET (SNC-FET): Ezekben az esetekben a tüszők növekedését orális szerekkel vagy gonadotropinokkal indukálják, és amint az ólom tüsző eléri az érettségi HCG-injekciót, és az ET-t időzítik a kiváltó injekcióhoz.
4. Mesterséges, hormonpótlási ciklus (HRT-FET): Ezekben az esetekben a petefészek nem aktívak, de az endometrium felépítéséhez az ösztradiolt adnak, és miután a megfelelő vastagságot elérte a progeszteron, a beültetéshez való felkészüléshez, a rendelkezésre álló bizonyítékok szerint, a különböző megközelítések ugyanolyan hatékonyak. Számos klinika részesíti előnyben a HRT ciklust, mivel lehetővé teszi az embrió átadásának rugalmas ütemezését. A legújabb publikációk számoltak be a hipertóniás szövődmények magasabb előfordulási gyakoriságáról a HRT -ciklusban megfogalmazott terhességek során. Ez a megfigyelés eltolódott, hogy ismét a természetes ciklus FET -kezelésekre összpontosítson.

Az MNC, a TNC és az SNC FET ciklusok általános témája az, hogy egy corpus luteum képződik, és aktivitását nem veszélyezteti a szuprafiziológiai szteroid szintek és az petesejtek visszanyerése. Ennek ellenére a legtöbb klinikán, hasonlóan a friss IVF-ETS-hez, a luteális támogatást FET ciklusokban is adják be. Az NC-FET ciklusokban a luteális támogatás előnye azonban megkérdőjelezhető. Különböző csoportok megvizsgálták a luteális támogatás lehetséges előnyeit az NC-FET ciklusok különböző típusaiban.

Egy tanulmány kimutatta, hogy az élő születés esélye csökkent (25,7% vs 41,1%) TNC FET ciklusokban, amikor a szérum progeszteronszint 10 ng/ml alatt volt. Egy másik tanulmány, amely a közel 400 FET ciklus eredményén alapul, nem talált előnyt a luteális támogatással. A különféle típusú FET ciklusok kimenetele alapján azonban alacsonyabb élő születési arányt figyeltek meg, amikor a szérum progeszteron szintje 7,8 ng/ml alatt volt. Végül megfigyelték a szuboptimális eredményt is, amikor a szérum progeszteronszint meghaladta a 20,3 ng/ml -t. Végül, egy másik csoport, nem talált különbséget a progeszteron szintjén a terhes és nem terhes résztvevők körében, akik nem használják a luteális támogatást az RCT-ben. Nem tudták azonosítani egy olyan progeszteronszintet, amely megkülönböztetheti a terhes és nem terhes nők körében.

Számos RCT értékelte a luteális támogatás lehetséges előnyeit. Az egyik kutatócsoport véletlenszerűen kinevezte a nőket, hogy támogassák a luteális támogatást az MNC-FET RCT-ben. A klinikai terhesség, a vetélés és az élő születési arány hasonló volt a két csoportban. Egy másik csoport, a hasonló kialakítású tanulmányban szintén nem mutattak jobb klinikai eredményt az MNC-FET ciklusok luteális támogatásával. Két nagyobb TNC-FET RCT azonban számolt be a klinikai eredményről, luteális támogatással. A metaanalízisek ellentmondásos eredményeket jelentettek. Az egyik javította az élő születési arányt a TNC-FET luteális támogatásával, miközben az MNC-FET ciklusokban nem talált előnyt. A két másik metaanalízisnek a klinikai terhességi arányt a progeszteron-támogatással rendelkező ciklusokban magasabb volt. Összefoglalva: arra lehet következtetni, hogy az irodalom ellentmondásos a luteális támogatás előnyeivel az MNC-FET ciklusokban, sőt megvitatja a magas szérum progeszteronszint potenciális negatív hatását.

A fentiek alapján felmerül a kérdés, hogy szükség van-e luteális támogatásra az MNC-FET kezelésekben? Tanulmányi protokoll: A kérdés megválaszolására a kutatók egy prospektív, multicentrikus randomizált kísérleti tanulmány elvégzését tervezik.

A nyomozók azt tervezik, hogy 18–40 év közötti nőket (az üvegezés idején) beiratkoznak, akiknek legalább egy jó morfológiai blastocysta (BC) befagyott (Morfológia 2AA, 2BA, 2BB, 3AA, 3BA, 3BB, 3BB, 4AA, 4BA, 4BA, 4BA, 5AA, 5BB, 5BB, 5BB, 5BB-t, 5BB, 3BB, 3BB, 4BAM-t, és WHO-t, az 5BB-t, az 5BB-t, az 5BB-t. Egyetlen fagyasztott blastocysta transzfer. Ezenkívül a következő befogadási kritériumok vonatkoznak:

• 18–40 éves korban az üvegesítés idején
• Legalább egy jó minőségű BC fagyasztott
• Tervezett 1 BC ET
• <3 sikertelen korábbi ETS
• Ciklushossz 21-35 nap között
• Testtömeg-index (BMI): 18-35 kg/m2
• Intus méhüreg hiszteroszkópia, hiszteron-szalpingogram, salina szonohysterogram alapján
• Hozzájárulás a részvételhez

A következő kizárási kritériumok vonatkoznak:

• Az üvegesítés időpontjában a 40 évesnél fiatalabb életkor
• BMI: <18 kg/m2 vagy> 35 kg/m2
• Több mint 1 embrió tervezett ET -je
• Szabálytalan ciklusok (<21 vagy> 35 nap)
• Az MNC-FET-től eltérő protokoll használata
• A jó morfológia hiánya a blastocisták
• Nincs bizonyíték a spontán tüszők fejlődésére (nincs domináns (> 17 mm) tüsző a ciklus 20. napján)
• Beteg, akinek a kórtörténetében ismétlődő vetélések vannak
• Hydrosalpinx jelenléte
• Szabálytalan méhüreg
• Pozitív teszt HIV, hepatitis B vagy C
• Beleegyezés hiánya
• Ellenjavallat a HCG vagy a hüvelyi progeszteron használatával
• Vérhígítók használata (aszpirin, alacsony molekulatömegű heparin)

Kezelési protokoll:

• A FET ciklus megkezdése előtt (az első folliculometria legújabb) tájékozott beleegyezését kapják
• Az első ultrahangot a ciklus 9–12. Napja között tervezik; A szkennelés 2-3 nap alatt megismétlődik, ha a tüsző nem elég nagy, vagy ha az endometrium vékony (<7 mm)
• A szérum progeszteron mérése az utolsó ultrahang idején. Ha az érték> 1,5 ng/ml, akkor a ciklust törlik. Ha a progeszteron szintje <1,5 ng/ml, és a tüsző legalább 17 mm átmérőjű HCG-ben (250 mcg rekombináns HCG, ovitrelle) elérte az esti órákban (7-10 pm).
• 5-6 nappal a kiváltó injekció után, a legfrissebb a tervezett FET AM-ben, a szérum progeszteront ismét megmérik. Ha az érték 10 ng/ml (31,8 nmol/l) hüvelyi luteális támogatást indít, és amíg az ET -vel folytatjuk, a beteg kiesik az RCT -ből. Ezekben az esetekben a kutatók "progeszteron mentést" alkalmaznak, mivel kimutatták, hogy fenntartja a klinikai hatékonyságot, ha a progeszteron szintje alacsony az átadás előtt.

• Azokat, akiknek progeszteronszintje> 10 ng/ml (31,8 nmol/L), randomizálódnak a FET napján a következő 3 csoport egyikére (RHCG + 7):

  1. Nincs luteális támogatás
  2. 2x200 mg hüvelyi progeszteron luteális támogatás (Utrogestan) az ET napján kezdve
  3. 2x200 mg hüvelyi progeszteron luteális támogatás (Utrogestan) az ET napjától kezdve + 125 MCG RHCG S.C. (1/2 amp ovitrelle) az ET és a 62,5 MCG RHCG S.C. napján. (1/4 amp ovitrelle) 4 nappal később. Nagyon korlátozott adatok alapján emelkedett a magas luteális fázisú progeszteronszint potenciális negatív hatása. Feltételezhető, hogy a magas progeszteron, a negatív visszapattanás révén csökkenti az agyalapi mirigy LH felszabadulását, és luteális elégtelenséget okozhat, és végül felelős lehet a csökkent klinikai sikerért. Ha ez a helyzet, akkor az ET napján beadott HCG kiegészítő kis adagjai és 4 nappal később "megmenthetik" a corpus luteumot. Ez ésszerű a további HCG -használatra a 3. csoportban.
• 6-8 nappal az ET szérum progeszteron mérése után
• 12-13 nappal az ET szérum béta HCG-t és a progeszteront követően mérik a beültetés ellenőrzését
• 3 +/- 0,5 héttel később hüvelyi ultrahangot végeznek a klinikai terhesség ellenőrzésére
• Ismételje meg az ultrahang ismétlését a terhesség 10–12. Hétén (az elsődleges szülész-szolgáltató) a folyamatban lévő terhesség értékelése érdekében
• A terhességi adatok befejezésekor a kimenetel-paraméterekről (potenciális hipertóniás szövődmények [gesztációs hipertónia, preeklampsia, eklampsia] terhesség alatt, terhességi életkor, születési súly, apgar pontszám) randomizálás: randomizáció egy számítógép által generált randomizációs lista (www.randomizer.org) szerint történik. Az előkészített lista elérhető lesz az összes investigator számára az interneten. Azok a résztvevők, akik tájékoztatott hozzájárulást írnak alá és elérik a Trigger HCG injekciót, a következő kezelési lehetőséget kapják a randomizációs listán.

Vakítás: Sem a résztvevők, sem a nyomozók nem fognak elvakítani a megbízáshoz.

Placebo: A tanulmány nem foglalja magában a placebo használatát. Elmosta: Azok a résztvevők, akik nem érik el a HCG kiváltó napját, annak ellenére, hogy aláírták a hozzájárulási űrlap kimaradását a tanulmányból (valódi kimaradások), és nem randomizálják. Azokat, akik véletlenszerűen vannak, de nincsenek ET-vel, nincs rendelkezésre álló embrió, a kiolvadás után, vagy más okokat a kezelési szándékban tartják, de a protokoll-elemzésben nem veszik figyelembe.

A minta méretének kiszámítása: Mivel nem ismert, hogy mi lenne a várható terhességi arány luteális támogatás nélkül, és hogy ez különbözik -e az első lépésként a luteális támogatást magában foglaló kezelésekhez képest, a vizsgálók kísérleti tanulmányt terveznek. A cél az, hogy 180 beteg aláírja a tájékozott beleegyezést (karonként 60 potenciális beteg). A résztvevők 20% -a várhatóan nem éri el az ET -t (a tüszők fejlődésének hiánya, az ET napja előtti egyéb szövődmények, a felolvadás után nincs rendelkezésre álló embriók), amely a vizsgálatot protokollonként 150 betegnél hagyná.

Adatgyűjtés: Az adatokat strukturált Excel fájlokban gyűjtik. A randomizációs számot egyetlen beteg azonosító paramétert (név, azonosító szám) sem tartalmaz. A randomizációs számhoz társított nevet az alvizsgáló külön fájlban gyűjti össze, és nem továbbítja a fő kutató számára. A fő kutató csak anonimizált adatokat kap, és a kombinált névtelen adatkészletet megosztják a statisztikussal. A következő paramétereket gyűjtjük:

• Életkor a hidegkonzervációnál
• Az előző ET -k száma
• BMI
• Dohányzás (igen-nem)
• Progeszteron szint a kiváltás előtt (NMOL/L)
• A trigger kiszámításának napja a ciklus 1. napjától
• Endometrium vastagsága az utolsó szkennelésnél (mm)
• Pontos embrióminőség (Gardner Score)
• Az ET könnyűsége (két kategória: könnyű vs nehéz [tenaculum, szedáció, merev katéter])
• Progeszteron szint 6-8 nappal az RHCG indító után
• HCG és progeszteron 12-13 nappal az ET után
• Klinikai terhesség (intrauterin terhességi zsák; igen-nem)
• Folyamatban, élő terhesség a 10-12. Héten (igen-nem)
• Élő Születés
• Vetélés (korán: 12. hét előtt; 12-24. Hét)
• Egyetlen vs többszörös terhesség
• Gesztációs életkor a szállításkor
• Hüvelyi és császármetszés
• Születési súly
• Apgar pontszám
• Hipertóniás komplikáció terhesség alatt (igen vs nem)

Meghatározások:

• Biokémiai terhesség: HCG> 10 NE/L
• Klinikai terhesség: Intrauterin terhességi zsák
• Folyamatban lévő terhesség: Embrió szívveréssel a 10-12. Héten
• Korai vetélés: Terhességvesztés a 12. hét előtt
• Késő vetélés: Terhességvesztés 12-24. Hét
• Élő születés: Szállítás 24 hetes terhesség után
• Korábbi szállítás: Szállítás a 37. hét terhessége előtt
• Nagyon koraszülés: Szállítás a 32. hét előtt
• Alacsony születési súly: <2500 g
• Nagyon alacsony születési súly: <1500 g

Statisztikai elemzés: A kiindulási demográfiai, a FET -kezeléssel kapcsolatos és a klinikai eredményeket összehasonlítják a három különböző luteális fáziskezelő csoportban. A folyamatos változók átlagos +/- SD-ként jelennek meg, míg a kategorikus változók száma és százaléka. Az elemzéshez ANOVA és Mann-Whitney U tesztet fognak használni. Az alcsoportok elemzését a progeszteron szintek alapján tervezik mind a ravaszt megelőzően (31,8-50, 50-100,> 100 nmol/l). és 6-8 nappal a ravasz után (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/L). Az elemzést a kezelés szándéka és a protokollonként is elvégzik. A különféle kezelési csoportokhoz képest hozzászólást végezzük egymással.

Hivatkozások:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. A luteectomia és a progeszteronpótló kezelés hatása a korai terhes betegekben. Am J Obstet Gynecol. 1973. március 15 .; 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. Az emberi terhesség egy nyolcsejtes embrió kiolvadását és átadását követően. Természet. 1983. október 20–26.; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707a0.)
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. A fagyasztott embrió átadásának művészete: Vissza a természethez! Gynecol endokrinol. 2020 június; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, AMQ Retamar, RJ Hart, Ciapponi. A donor petesejtekből származó fagyasztott embriókkal vagy embriókkal az embriót átfutó nők endometrium -előkészítése. Cochrane Database Syst Rev 2020 október 28 .; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. A programozott fagyasztott embrió transzfer és a terhesség hipertóniás rendellenességei közötti kapcsolat. Mertes steril. 2022 november; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I., Parriego M, Garcia S, Martínez F, Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Alacsony progeszteronszint a természetes ciklusú embriotranszfer előtti napon negatívan kapcsolódik az élő születési arányhoz. Hum Reprod. 2020. július 1 .; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/humrep/deaa092.
7. Melo P, Wood S, Petsas G, Chung Y, Húsvét C, Price MJ, Fishel S, Khairy M, Kingsland C, Lowe P, Rajkhowa M, Sephton V, Pandey S, Kazem R, Walker D, Gorodeckaja J, Wilcox M, Gallos I, Tozer A, Coomarasamy A. A Frozen Embryo átutalás, a Coomarasamy A. A Frozen Embryo átutalásának hatása, a FrozeMbryo átutalása, a FrozeMbryo továbbítás között Progeszteron és élő születés: Multicentre prospektív kohort tanulmány (PROFET). Hum Reprod Open. 2022 november 28; 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/hoac054.
8. SAUPSTAD M, Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freiesleben NLC, Englund AL, Løkkegaard ECL, Knudsen Ub, Hush M., Alsbjerg B, Møller Je, Forman JL, Forman JL, Forman JL, Forman JL, Forman JL, Forman JL, Pinborg, Løsl, Løsl, Løsl, Løsl, Løsl, Løsl, Løsl, Løsl, Løsl, Løsl, Løsl K. A Blastocista transzfer nap módosított természetes ciklusban fagyasztott embrió -transzfer ciklusokban. Reprod Biomed Online. 2024 július; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. A hüvelyi progeszteron randomizált, ellenőrzött vizsgálata a luteális fázis tartáshoz módosított természetes ciklusban - fagyasztott embrionátvitelben. Gynecol endokrinol. 2021 szeptember; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Eftekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. A progeszteron kiegészítés hatása a természetes fagyasztott embriotranszfer ciklusokra: randomizált, kontrollos vizsgálat. Int J Fertil Steril. 2013. április; 7 (1): 13-20.
11. Wånggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. A progeszteron kiegészítése a természetes ciklusokban javítja az élő születési arányt, miután az embrió a fagyasztottan olvadt embriók-A randomizált kontrollált vizsgálat után az embrió átadása után. Hum Reprod. 2022 szeptember 30 .; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/humrep/diac181.
12. Kerstin Bjuresten, Britt-Marie Landgren, Outi Hovatta, Anneli Stavreus-Evers. A luteális fázisú progeszteron növeli az élő születési arányt a fagyasztott embrió transzfer után. Fertil Steril 2011 február; 95 (2): 534-7.doi: 10.1016/j.fertnstertt.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. A progeszteron-kiegészítés hatása a luteális fázis támogatására a természetes ciklusú fagyasztott embrió transzferben: szisztematikus áttekintés és metaanalízis randomizált, kontrollos vizsgálatokon alapul. Mertes steril. 2023 április; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Ha a nőknek luteális támogatást kapnak a természetes ciklusú fagyasztott embriotranszfer után? Szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Hum Reprod frissítés. 2021 június 22 .; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/humupd/dmab011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. Luteal fázis támogatása a természetes ciklus fagyasztott embrióátviteléhez: metaanalízis. Gynecol endokrinol. 2022 február; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. Az embrió életképességének értékelése: Az a képesség, hogy egyetlen embriót válasszon átadásra - áttekintés. Placenta 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. A progeszteron-mentés hatékonysága azokban a nőkben, akik alacsony keringő progeszteronszintet mutatnak az embrió átadásának napján: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Mertes steril. 2023 június; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.