Gibt es einen Lutealunterstützung in modifiziertem natürlichen Zyklus gefrorenen Embryo -Transferzyklen

AIM: Ziel dieser RCT ist es zu beurteilen, ob die Verwendung von Lutealunterstützung das Ergebnis von FET -Behandlungen (FROzen -Embryo -Transfer) für den modifizierten natürlichen Zyklus verbessert.

Hintergrund: Ohne Progesteron gibt es keine Schwangerschaft. Nach dem Eisprung wird die endokrine Funktion des Follikels verändert und Progesteron, das Östradiol ersetzt, wird zu seinem Hauptsekretionsprodukt. In der follikulären Phase baut die zunehmende Menge an Östradiol, die vom wachsenden Follikel sekretiert wird, das Endometrium auf, während in der Lutealphase Progesteron, dem Hauptprodukt des Corpus luteum, das Endometrium für die Implantation vorbereitet. Dieser Prozess wird als Dekidualisierung bezeichnet. Wenn die Implantation auftritt, behält menschliche Choriongonadotropin (HCG), die von den Trophopblasten sekretiert werden, die Funktion des Korpus luteum bei. Diese fortgesetzte Aktivität ist erforderlich, um bis zum 7. bis 9. Woche der Schwangerschaftsgrad aufrechtzuerhalten, wenn die Hormonsekretion Aktivität von der Plazenta (Luteo-Placental-Verschiebung) übernommen wird, und der Corpus luteum regelt sich.

Während der In -vitro -Fertilisation (IVF) werden Gonadotropine verwendet, um die multifollikuläre Entwicklung zu induzieren, und daher werden die Oozyten -Abruf ("Ovulation") mehreren Korpora -Lutea gebildet. Gleichzeitig bleibt die Aktivität dieser Copora -Lutea unzureichend und luteal, hauptsächlich in Form von Progesteron, um Erfolg zu erzielen, um Erfolg zu erzielen, um Erfolg zu haben, um Erfolg zu haben, um Erfolg zu haben, um Erfolg zu haben, um Erfolg zu haben, um Erfolg zu haben, um Erfolg zu haben, ist erforderlich, um Erfolg zu haben.

Die Embryo -Kryokonservierung ist kurz nach der ersten erfolgreichen IVF -Behandlung verfügbar geworden. In einigen der IVF -Behandlungen ist die Kryokonservierung elektiv geplant, während in anderen Überschüssen die Embryonen gefroren sind. Infolge der derzeit verfügbaren Vitrifizierungstechnologie ist nach dem Auftauen ein fast 100% iges Überleben zu erwarten.

Gefrorene Embryonen können nach verschiedenen Protokollen übertragen werden:

1. True natürlicher Zyklus-FET (TNC-FET): In diesen Fällen folgt das spontane Follikelwachstum von spontaner Ovulation und der Zeitpunkt der Embryo-Übertragung (ET) wird nach dem spontanen Luteinisierungshormon (LH) -Spinsel zeitgestellt
2. Modifizierter natürlicher Zyklus-FET (MNC-FET): In diesen Fällen ist das Follikelwachstum spontan, aber der Ovulation wird mit HCG
3. Stimulierter Zyklus-FET (SNC-FET): In diesen Fällen wird das Follikelwachstum mit Mundwirkstoffen oder Gonadotropinen induziert und sobald der Blei-Follikel die Reife-HCG
4. Künstlicher Hormonersatzzyklus (HRT-FET): In diesen Fällen sind die Eierstöcke nicht aktiv, aber Östradiol wird gegeben, um das Endometrium aufzubauen, und sobald die ordnungsgemäße Dicke erreicht ist, werden Progesteron hinzugefügt, um sich auf die Implantation nach den verfügbaren Nachweisen vorzubereiten, die die verschiedenen Ansätze gleichermaßen wirksam sind. Viele Kliniken bevorzugen den HRT -Zyklus, da er eine flexible Planung des Embryo -Transfers ermöglicht. Jüngste Veröffentlichungen haben jedoch über eine höhere Inzidenz von hypertensiven Komplikationen während der Schwangerschaft in einem HRT -Zyklus berichtet. Diese Beobachtung verlagerte sich, um sich erneut auf die FET -Behandlungen des natürlichen Zyklus zu konzentrieren.

Das gemeinsame Thema in MNC-, TNC- und SNC -FET -Zyklen ist, dass ein Korpus luteum gebildet wird und seine Aktivität auch durch supraphysiologische Steroidspiegel und die Oozyten -Abruf beeinträchtigt wird. Trotzdem wird in den meisten Kliniken, ähnlich wie bei den frischen IVF-ETS, auch in FET-Zyklen verabreicht. Der Vorteil der Lutealunterstützung in NC-FET-Zyklen ist jedoch fraglich. Verschiedene Gruppen haben die potenziellen Vorteile der Lutealunterstützung in den verschiedenen Arten von NC-FET-Zyklen untersucht.

Eine Studie hat gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt verringert wurde (25,7% vs 41,1%) in TNC -FET -Zyklen, wenn der Serum -Progesteronspiegel unter 10 ng/ml lag. Eine andere Studie, die auf dem Ergebnis von fast 400 FET -Zyklen basiert, konnte mit Lutealunterstützung keinen Nutzen finden. Basierend auf dem Ergebnis verschiedener Arten von FET -Zyklen beobachteten sie jedoch eine niedrigere Lebendgeburtenrate, wenn der Serum -Progesteronspiegel unter 7,8 ng/ml lag. Schließlich beobachteten sie auch das suboptimale Ergebnis, als der Serum -Progesteronspiegel über 20,3 ng/ml lag. Schließlich fand eine andere Gruppe keinen Unterschied im Progesteronspiegel bei schwangeren und nicht schwangeren Teilnehmern, die in einem RCT keine Lutealunterstützung verwendeten. Sie waren auch nicht in der Lage, einen Progesteronspiegel zu identifizieren, der bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen unterscheiden konnte.

Mehrere RCTs bewerteten die potenziellen Vorteile der Lutealunterstützung. Eine Forschungsgruppe hat Frauen nach dem Zufallsprinzip für Luteal-Unterstützung gegen keine Lutealunterstützung in einer RCT von MNC-FET zugewiesen. Die klinische Schwangerschaft, Fehlgeburt und Lebendgeburtenrate waren in beiden Gruppen ähnlich. Eine andere Gruppe in einer Studie zu ähnlichem Design zeigte auch nicht ein verbessertes klinisches Ergebnis mit Lutealunterstützung in MNC-FET-Zyklen. Zwei größere RCTs von TNC-FET haben jedoch ein verbessertes klinisches Ergebnis durch Lutealunterstützung berichtet. Metaanalysen haben widersprüchliche Ergebnisse berichtet. Man hat eine verbesserte Lebendgeburtenrate mit Lutealunterstützung in TNC-FET gezeigt, während er in MNC-FET-Zyklen keinen Nutzen gefunden hat. Whiel zwei weitere Metaanalysen in Zyklen mit Progesteronunterstützung höhere klinische Schwangerschaftsraten festgestellt. Zusammenfassend kann man daraus schließen, dass die Literatur den Vorteilen der Lutealunterstützung in MNC-FET-Zyklen widerspricht und sogar einen potenziellen negativen Effekt der hohen Serum-Progesteronspiegel diskutiert.

Basierend auf der oben genannten Frage stellt sich die Frage, ob es in MNC-FET-Behandlungen luteal unterstützt werden muss? Studienprotokoll: Um diese Frage zu beantworten, planen die Forscher eine prospektive, multizentrische randomisierte Pilotstudie durchzuführen.

The investigators plan to enroll women between the ages of 18-40 (at the time of vitrification) who have at least one good morphology blastocyst (BC) frozen (morphology 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB using the Gardner classification) and who plan to undergo Single-Tischtau-Blastozysten-Transfer. Darüber hinaus gelten die folgenden Einschlusskriterien:

• Alter 18-40 Jahre zum Zeitpunkt der Verglasung
• Mindestens eine gute Qualität von BC Frozen
• Geplante 1 v. Chr. ET
• <3 fehlgeschlagen frühere ETs
• Zykluslänge zwischen 21-35 Tagen
• Body Mass Index (BMI): 18-35 kg/m2
• Intakte Uterushöhle basierend auf Hysteroskopie, Hysteron-Salpingogramm, Salina Sonohysterogramm
• Zustimmung zur Teilnahme

Die folgenden Ausschlusskriterien gelten:

• Alter <18 von über 40 zum Zeitpunkt der Verglasung
• BMI: <18 kg/m2 oder> 35 kg/m2
• Geplante ET von mehr als 1 Embryo
• Unregelmäßige Zyklen (<21 oder> 35 Tage)
• Verwendung eines anderen Protokolls als des MNC-FET
• Mangel an guten Morphologie -Blastozysten
• Keine Beweise für die Entwicklung der spontanen Follikelentwicklung (kein dominantes (> 17 mm) Follikel am Tag 20 des Zyklus)
• Patient mit wiederkehrender Fehlgeburten
• Vorhandensein eines Hydrosalpinx
• Unregelmäßiger Uterushöhle
• Positiver Test für HIV, Hepatitis B oder C.
• Mangel an Zustimmung
• Kontraindikation für die Verwendung von HCG oder Vaginalprogesteron
• Verwendung von Blutverdünnern (Aspirin, niedriges Molekulargewicht Heparin)

Behandlungsprotokoll:

• Vor Beginn des FET -Zyklus (neuestes bei der ersten Folliculometrie) wird die Zustimmung eingeholt
• Ein erster Ultraschall ist zwischen den Tagen 9 bis 12 des Zyklus geplant. Der Scan wird in 2-3 Tagen wiederholt, wenn der Follikel nicht groß genug ist oder wenn das Endometrium dünn ist (<7 mm)
• Serum -Progesteron -Messung zum Zeitpunkt des letzten Ultraschalls. Wenn der Wert> 1,5 ng/ml beträgt, wird der Zyklus abgebrochen. Wenn der Progesteronspiegel <1,5 ng/ml beträgt und der Follikel mindestens 17 mm Durchmesser HCG (250 mcg rekombinantes HCG, Ovitrelle) erreicht hat, wird in den Abendstunden (19-10 Uhr) verabreicht (19-10 Uhr)
• 5-6 Tage nach der Triggerinjektion, die zuletzt im AM des geplanten FET, wird Serum Progesteron erneut gemessen. Wenn der Wert unter 10 ng/ml (31,8 nmol/l) vaginaler Lutealunterstützung initiiert wird und wir mit dem ET fortfahren, fällt der Patient aus dem RCT aus. In diesen Fällen wenden die Ermittler "Progesteronrettung" an, da gezeigt wurde, dass sie die klinische Wirksamkeit aufrechterhalten, wenn der Progesteronspiegel vor der Übertragung niedrig ist.

• Diejenigen, die einen Progesteronspiegel> 10 ng/ml (31,8 nmol/l) haben, werden am Tag des FET (RHCG + 7) in eine der folgenden 3 Gruppen randomisiert:

  1. Keine luteale Unterstützung
  2. 2x200 mg vaginaler Progesteron -Lutealunterstützung (UTrogestan) beginnend am Tag von ET
  3. 2x200 mg vaginaler Progesteron -Lutealunterstützung (UTrogestan) Beginnend am Tag ET + 125 MCG RHCG S.C. (1/2 Amp Ovitrelle) Am Tag von ET und 62,5 MCG RHCG S.C. (1/4 Ampere Ovitrelle) 4 Tage später. Basierend auf sehr begrenzten Daten wurde ein potenzieller negativer Effekt des Progesteronspiegels mit hoher Lutealphase angehoben. Es kann davon ausgegangen werden, dass High Progesteron über negatives Futterrücken die Hypophyse-LH-Freisetzung senkt und eine Lutealinsuffizienz verursachen kann und letztendlich für einen verringerten klinischen Erfolg verantwortlich sein könnte. Sollte dies der Fall sein, könnten die zusätzlichen kleinen Dosen von HCG, die am Tag der ET und 4 Tage später verabreicht werden, das Korpus luteum "retten". Dies ist die rationale für zusätzliche HCG -Verwendung in der 3. Gruppe.
• 6-8 Tage nach Messung des ET Serum Progesteron
• 12-13 Tage nach dem ET Serum Beta HCG und Progesteron werden gemessen, um die Implantation zu überprüfen
• 3 +/- 0,5 Wochen später werden vaginaler Ultraschall durchgeführt, um nach klinischer Schwangerschaft zu überprüfen
• Wiederholter Ultraschall wird in Woche 10-12 der Schwangerschaft (vom primären Geburtshelfer) durchgeführt, um die laufende Schwangerschaft zu bewerten
• Nach Abschluss der Schwangerschaftsdaten werden Daten zu Ergebnisparametern (potenzielle hypertensive Komplikationen [Schwangerschaftshypertonie, Präeklampsie, Eclampsie] während der Schwangerschaft, Schwangerschaftsalter bei Abgabe, Geburtsgewicht, APGAR-Score) Randomisierung: Randomisierung erfolgt nach einer computergenerierten Randomisierung (www.randomizer.org). Die vorbereitete Liste ist für alle Sub-Inestigators online zugänglich. Teilnehmern, die eine Einverständniserklärung unterschreiben und die HCG -Injektion aus Trigger erreichen, wird die nächste Behandlungsoption in der Randomisierungsliste zugewiesen.

Blinding: Weder die Teilnehmer noch die Ermittler werden für die Aufgabe geblendet.

Placebo: Die Studie beinhaltet nicht die Verwendung von Placebo. Tropfen: Teilnehmer, die den HCG-Triggertag nicht erreichen, obwohl sie eine Einwilligungsformular aus der Studie unterschrieben (wahre Ausfallende) und nicht randomisiert werden. Diejenigen, die randomisiert sind, aber keinen ET für keinen verfügbaren Embryo haben, um nach dem Auftauen zu übertragen, oder andere Gründe werden in der Absichtsanalyse aufbewahrt, werden jedoch in der pro Protokollanalyse nicht berücksichtigt.

Berechnung der Stichprobengröße: Da nicht bekannt ist, wie die erwartete Schwangerschaftsrate ohne Lutealunterstützung wären und ob dies unterschiedlich wäre, als die Behandlungen mit Lutealunterstützung als ersten Schritt, planen die Ermittler eine Pilotstudie. Ziel ist es, 180 Patienten eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen (60 potenzielle Patienten pro Arm). Es wird erwartet, dass 20% der Teilnehmer die ET (mangelnde Follikelentwicklung, andere Komplikationen vor dem Tag des ET, keine verfügbaren Embryonen nach dem Auftauen) erreichen, die die Studie mit 150 Patienten pro Protokoll behandeln würden.

Datenerfassung: Daten werden in strukturierten Excel -Dateien gesammelt. Kein Patient identifizierender Parameter (Name, ID -Nummer) wird nur die Randomisierungsnummer enthalten. Der mit der Randomisierungsnummer zugeordnete Name wird in einer separaten Datei vom Unterermittler erfasst und nicht an den Hauptforscher weitergeleitet. Der Hauptforscher erhält nur die anonymisierten Daten, und der kombinierte anonyme Datensatz wird an den Statistiker weitergegeben. Die folgenden Parameter werden gesammelt:

• Alter bei Kryokonservierung
• Anzahl der früheren ETs
• BMI
• Rauchen (Ja-Nein)
• Progesteronspiegel vor Trigger (NMOL/L)
• Tag der Triggerberechnung vom Tag 1 des Zyklus
• Endometriumdicke beim letzten Scan (MM)
• Exakte Embryo -Qualität (Gardner Score)
• Easy of ET (zwei Kategorien: Einfach gegen schwierig [Bedarf an Tenakulum, Sedierung, steifem Katheter]))
• Progesteronspiegel 6-8 Tage nach RHCG-Auslöser
• HCG und Progesteron 12-13 Tage nach ET ET
• Klinische Schwangerschaft (Intrauterin-Schwangerschaftssack; Ja-Nein)
• Die Schwangerschaft in Woche 10-12 (Ja-nr.) Lebende Schwangerschaft live, lebende Schwangerschaft (ja-no)
• Lebendgeburte
• Fehlgeburt (früh: Vor Woche 12; späte Woche 12-24.)
• Einzel- und Mehrfachschwangerschaft
• Schwangerschaftsalter bei der Lieferung
• Vaginal gegen Kaiserschnitt
• Geburtsgewicht
• Apgar Score
• Hypertensive Komplikationen während der Schwangerschaft (ja gegen Nein)

Definitionen:

• Biochemische Schwangerschaft: HCG> 10 IU/l
• Klinische Schwangerschaft: Intrauteriner Schwangerschaftssack
• Laufende Schwangerschaft: Embryo mit Herzschlag in Woche 10-12
• Frühe Fehlgeburt: Schwangerschaftsverlust vor Woche 12
• Verspätete Fehlgeburt: Schwangerschaftsverlust Woche 12-24
• Lebendgeburte: Entbindung nach 24 Wochen Schwangerschaft
• Frühgeborene: Lieferung vor Woche 37 Schwangerschaft
• Sehr vorzeitige Lieferung: Lieferung vor Woche 32 Schwangerschaft
• Niedriges Geburtsgewicht: <2500 g
• Sehr niedriges Geburtsgewicht: <1500 g

Statistische Analyse: Demografische Basis, FET -Behandlung und klinische Ergebnisse werden in den drei verschiedenen Lutealphasen -Managementgruppen verglichen. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert +/- SD angezeigt, während kategoriale Variable als Anzahl und Prozent. Der ANOVA und den Mann-Whitney-U-Test werden für die Analyse verwendet. Die Analyse der Subgruppen ist auf der Grundlage der Progesteronspiegel sowohl vor dem Trigger (31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l) geplant und 6-8 Tage nach dem Abzug (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l). Die Analyse wird auch auf der Grundlage von Absicht und pro Protokoll durchgeführt. Post -hoc -Vergleich der verschiedenen Behandlungsgruppen miteinander wird durchgeführt.

Referenzen:

1. CSAPO AI, Pulkkinen MO, WG.Effekte der Luteektomie- und Progesteronersatztherapie bei frühen schwangeren Patienten. Bin J Obstet Gynecol. 1973, 15. März; 115 (6): 759-65. doi: 10.1016/0002-9378 (73) 90517-6.
2. Trounson A, Mohr L. Humane Schwangerschaft nach Kryokonservierung, Auftauen und Übertragung eines achtzelligen Embryos. Natur. 1983 Okt 20-26; 305 (5936): 707-9. doi: 10.1038/305707a0.))
3. Lawrenz B, Coughlan C, Melado L, Fatemi HM. Die Kunst des gefrorenen Embryotransfers: Zurück zur Natur! Gynäkolendokrinol. 2020 Jun; 36 (6): 479-483. doi: 10.1080/09513590.2020.1740918.
4. Glujovsky, R Pesce, C Sueldo, AMQ Retamar, RJ Hart, A Ciapponi. Endometriumvorbereitung für Frauen, die Embryo -Transfer mit gefrorenen Embryonen oder Embryonen, die aus Spender -Oozyten stammen, unterzogen werden. Cochrane Database Syst Rev 2020 Okt 28; 10 (10): CD006359.
5. Bortoletto P, Prabhu M, Baker VL. Assoziation zwischen programmiertem gefrorenem Embryotransfer und hypertensiven Schwangerschaftsstörungen. Fertil Steril. 2022 Nov; 118 (5): 839-848. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.07.025.
6. Gaggiotti-marre S., Álvarez M., González-Ferse I., Parriego M., Garcia S., Martínez F., Barri PN, Polyzos NP, Coroleu B. Niedrige Progesteronspiegel am Tag vor dem natürlichen Zyklus, gefrorene Embryotransfer sind negativ mit Lebendgeborenen assoziiert. Hum Reprop. 2020 1. Juli; 35 (7): 1623-1629. doi: 10.1093/humrep/deaa092.
7. Melo P. Serum Progesteron und Lebendgeburte: Eine prospektive Kohortenstudie (Profet) (Profet). Hum reproduziert offen. 2022 28. November 2022 (4): HOAC054. doi: 10.1093/hropen/HOAC054.
8. Saupstad M., Bergenheim SJ, Bogstad JW, Petersen MR, Klajnbard A, Prætorius L, Freisleben NLC, Englund Al, Løkkegaard Ecl, Knudsen UB, Huse M, Alsbjerg B, Møller JE, Dam, Dam TV, für Manman JL, für Manman JL, für Manman JL, für Manman JL, für Manman JL, FORMAN JL, FÜRMAN JL, FÜRMAN JL, MANM, FÜR MAN MAN MAN MAN MAN MAN MAN MAN MANMAN JL, MANM, FÜR MAN MANM MAN MAN MAN MAN MAN MANM, MAN MAN MANM JL, MAN MANM JL, MAN MANM JL, MAN MANM JL, MAN MANM JL, MAN MANM JL, MANM, FÜR MANM MANMAN JL, A. Blastozystenübertragungstag in modifizierten natürlichen Zyklus gefrorenen Embryo -Transferzyklen. Online biomed biomed. 2024 Juli; 49 (1): 103862. doi: 10.1016/j.rbmo.2024.103862.
9. Horowitz E, Mizrachi Y, Finkelstein M, Farhi J, Shalev A, Gold E, Raziel A, Weissman A. Eine randomisierte kontrollierte Studie zum vaginalen Progesteron zur Unterstützung der Lutealphasen im modifizierten natürlichen Zyklus - gefrorener Embryo -Übertragung. Gynäkolendokrinol. 2021 Sep; 37 (9): 792-797. doi: 10.1080/09513590.2020.1854717.
10. Efekhar M, Rahsepar M, Rahmani E. Wirkung der Progesteron-Supplementierung auf natürliche gefrorene Embryotransferzyklen: eine randomisierte kontrollierte Studie. Int J Fertil Steril. 2013 Apr; 7 (1): 13-20.
11. Wånggren K, Dahlgren Granbom M, Iliadis SI, Gudmundsson J, Stavreus-Evers A. Progesteron-Supplementation in natürlichen Zyklen verbessert die Lebendgeburtenraten nach Embryo-Übertragung von gefrorenen Tauten-Embryonen-A-randomisierten kontrollierten Versuch. Hum Reprop. 2022 30. September; 37 (10): 2366-2374. doi: 10.1093/humrep/deAC181.
12. Kerstin Bjuresten, Britt-Marie Landgren, Outi Hovatta, Anneli Stavreus-Evers. Die Lutealphase Progesteron erhöht die Lebendgeburtsrate nach gefrorener Embryo -Übertragung. Fertil Steril 2011 Feb; 95 (2): 534-7.Doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.05.019.
13. Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B., Wu J, Hu K, Wang Y, Ma B, Zhang X. Die Auswirkung der Progesteron-Supplementierung auf die Unterstützung der Lutealphasen im natürlichen Zyklus-Frozen-Embryo-Transfer: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse basierend auf randomisierten kontrollierten Studien. Fertil Steril. 2023 Apr; 119 (4): 597-605. doi: 10.1016/j.fertnstert.2022.12.035.
14. Mizrachi Y, Horowitz E, Ganer Herman H, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Sollten Frauen nach dem natürlichen Zyklus gefrorener Embryotransfer Luteal unterstützen? Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Hum Reprop -Update. 2021 Jun 22; 27 (4): 643-650. doi: 10.1093/humupd/dmab011.
15. Su S, Zeng M, Duan J. Luteal Phasenunterstützung für den natürlichen Zyklus gefrorener Embryo-Transfer: Eine Metaanalyse. Gynäkolendokrinol. 2022 Februar; 38 (2): 116-123. doi: 10.1080/09513590.2021.1998438.
16. Gardner DK, Sakkas D. Bewertung der Lebensfähigkeit der Embryo: Die Fähigkeit, einen einzelnen Embryo für die Übertragung auszuwählen - eine Überprüfung. Placenta 2003; 24, Suppl. B: S5-12.
17. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O, Mavrelos D, Vlahos N. Wirksamkeit der Progesteron-Rettung bei Frauen mit niedrigen zirkulierenden Progesteronspiegeln am Tag des Embryo-Transfers: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Fertil Steril. 2023 Jun; 119 (6): 954-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.02.007.