血液性悪性腫瘍患者における参加者特異的ネオアンチゲンのTCRを発現するレトロウイルスベクターで導入された自家T細胞

• 包含基準：

悪性診断要件：

- 適格な診断には、AML（急性骨髄性白血病）、MDS（骨髄異形成症候群）、CMML（慢性骨髄球性白血病）、CML（慢性骨髄性白血病）、およびT-ALL（T-ACTE ALL（T-ACUTEリンパ芽球性白血病/リンパ腫）の対象となるT-All ALL（Lympholastic Leukemia/Lymphama）の対象となります）血液腫瘍および/または骨髄性新生物と急性白血病の国際的なコンセンサス分類。 国際ワーキンググループの診断基準を満たす多発性骨髄腫の参加者が対象となります。 これらの診断基準は、参加者の悪性腫瘍の過程でいつでも満たすことができます。 非定型CMLは適格な診断ではありません。

注：適格性を確認するために、病理学のレポートは受け入れられます。

悪性変異とHLA要件：

• NCI病理学研究所で実行されたTrusight Oncology（TSO）500シーケンスパネル（NSRデバイス）の表3にリストされているネオエピトープ形成TP53またはRAS変異の少なくとも1つの検出が必要です。 RAS変異は、これらの癌遺伝子が標的ネオエピトープの位置で同じアミノ酸配列を持っているのと同じように、NRA、KRAS、またはHRASにある可能性があります。 突然変異を適格にするには、少なくとも5％のバリアント対立遺伝子頻度（VAF）が必要です。 この基準は、この60日間の治療履歴に関係なく、アフェレシスの60日以内にいつでも満たすことができます。 シーケンスのDNAは骨髄から来ています。
• 表3に示すように、ターゲットネオエピトープの1つを提示するために必要な正しいHLAタイプの存在。apheresis前の任意のタイムポイントからのHLAタイピングデータを使用して、この要件を満たすことができます。

表3：標的変異とHLAタイプの適格性要件

標的変異-TP53 R175H; HLAタイプ-A*02：01

標的変異-TP53 Y220C; HLAタイプ-A*02：01

標的変異-TP53 R248W; HLAタイプ-A*68：01

標的変異-RAS G12V; HLAタイプ-A*11：01

標的変異-RAS G12D; HLAタイプ-A*11：01

標的変異-RAS G12D; HLAタイプ-C*08：02

標的変異-RAS G12V; HLAタイプ-C*01：02

悪性負担の要件：

• AMLおよびMDSの場合、骨髄骨髄芽細胞の割合は、骨髄吸引または生検のいずれかの核形成細胞の5％でなければなりません。 骨髄芽細胞は、免疫組織化学またはミエロペルオキシダーゼを含むがこれらに限定されない細胞化学染色によって定義できます。
• T-ALLの場合、骨髄T細胞爆風率は、骨髄吸引または生検のいずれかの核形成細胞の5％でなければなりません。 T細胞は、細胞化学または免疫組織化学またはフローサイトメトリーによって定義できます。
• 多発性骨髄腫の場合、多重骨髄腫と一致する表現型を持つ血漿細胞は、骨髄骨髄の細胞測定または総血漿細胞によって任意の頻度で任意の頻度で検出する必要があります。
• CMMLの場合、骨髄爆風（単球爆風同等物を含む）割合は、骨髄吸引または生検の細胞化学または免疫組織化学により、骨髄核形成細胞の> = 6％でなければなりません。
• CMLの場合、測定可能な白血病は、血液または骨髄のいずれかの国際規模（IS）でABL1または別のハウスキーピング遺伝子に対する1.0％> 1.0％のBCR-ABL1の分子検出として定義されます。

悪性治療およびリスクカテゴリの基準

-AML、MDS、CML、CMML、およびT-ALLの参加者は、同種の造血幹細胞移植（AlloHSCT）を持っていなかったため、AlloHSCTを受けることを嫌がっているか、不可能でなければなりません。

注：AlloHSCTを受けることができない場合は、移植へのアクセスが不足しているか、移植医によって参加者が評価された1つまたは複数の移植センターでの移植資格基準を満たさない可能性があります。

• 誘導療法後に寛解しなかった一次、二次、または治療関連のAMLを持つ参加者は、AlloHSCTの歴史に関係なく適格です。

• MyelodySplastic症候群（MDS）

  • MDSの参加者は、任意の時点でIPSS-RまたはIPSS-M（https://mds-risk-model.com）によって決定されたように、高いまたは非常に高いリスクMDSを持っている必要があります。
  • MDSの参加者は、以下の少なくとも1つで以前の治療を受けていなければなりません：低メチル化剤、細胞毒性化学療法、またはAlloHSCT。 プライマリまたは治療関連のMDを持つ参加者は対象となります。
  • MDS/AMLを搭載したTP53を変異させた参加者は対象となります。
• CMMLの参加者は、任意のタイムポイントで> = 2（中程度のリスクグループまたは高リスクグループ）のCMML固有の予後スコアリングシステム分子（CPSS-MOL）スコアを持っていたに違いありません。

• 慢性骨髄性白血病（CML）

  • 慢性相CMLおよび3つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する不十分な反応または不耐性の既往歴のある参加者が適格です。
  • さらに、ポナチニブまたはアシミニブのいずれかに加えて、ボスチニブ、ダサチニブ、またはニロチニブの少なくとも1つを投与された参加者が適格です。 加速された段階または爆風危機の参加者は、少なくとも1つのTKIを受けた場合、資格があります。
  • 以前のHSCTを受け取った参加者は、少なくとも2つのTKIを受け取って、他の適格性基準を満たしていることを条件に対象となります。
• T-ALLの参加者は、誘導療法でCRに入らなかった、または再発したT-ALLを持っている必要があります。
• AlloHSCTを受けることができず、その他の適格性要件を満たすことができない再発AMLの参加者は資格があります。

• 多発性骨髄腫

  • 多発性骨髄腫の参加者は、多発性骨髄腫に対して少なくとも3つの異なる以前の全身治療レジメンを受けたに違いありません。 参加者は、レナリドマイド、プロテオソーム阻害剤、モノクローナル抗体や二胞性抗体などのBCMA標的CAR T細胞療法などのIMIDに事前に曝露する必要があります。
  • AlloHSCTの歴史を持つ複数の骨髄腫の参加者が対象となります
  • 多発性骨髄腫の参加者も測定可能な多発性骨髄腫を持っている必要があります

以下の基準の少なくとも1つで定義されています。

• 血清Mタンパク質は1.0 g/dLよりも大きいまたは等しい。
• 200 mg/24時間よりも大きいまたは等しい尿微細タンパク質。
• 血清フリーライトチェーン（FLC）アッセイ：血清FLC比が異なる場合、10mg/dL（100 mg/L）よりも大きいまたは10mg/dL（100 mg/L）に等しいFLCレベルが含まれます。
• 最大の次元で少なくとも2.0 cmの生検で実証されたプジャシトーマ。
• 30％以上の血漿細胞を含む骨髄コア生検。

その他の選択基準

• 爆発細胞<= cBCで測定された白血球の1％および格差前の微分
• 血漿細胞<= CBCで測定された白血球の1％および格差前の微分
• 参加者は、必要に応じて機械的換気を含む集中治療室ケアを受けることをいとわない必要があります
• 参加者は、リンパ節化化学療法またはアフェレーシスの開始前に少なくとも14日前に全身化学療法を受けてはならず、細胞質以外の化学療法関連の毒性は、格差時までにグレード0またはグレード1に回復しなければなりません。 1つの例外は、AML、CML、またはCMMLを制御するために必要な場合、ヒドロキシ尿素は格差の7日前まで投与できます。
• AlloHSCTを受けた参加者は、完全に一致した兄弟または10/10 HLAが一致した無関係なドナーのいずれかから移植を受けたに違いありません。
• AlloHSCTのレシピエントは、格付け前に移植後少なくとも100日後でなければなりません。
• 被験者は、NCIプロトコル03C0277および09C0161で共同登録することをいとわない必要があります。
• 年齢は> = 18および<= 75歳でなければなりません
• ECOG 0または1の臨床性能状態

• 参加者は、以下に定義する適切な臓器機能を持っている必要があります。

  • ヘモグロビン：> =血液カウントチェックの7日前の赤血球輸血なしの8 g/dl
  • 血小板：> = 45,000/MCL血液カウントチェックの7日前に輸血のサポートなし
  • 絶対好中球数：> = 850/MCL血液カウントチェックの10日前に外因性成長因子の投与なし
  • 総ビリルビン：<= 2.0 mg/dl。 ギルバートS症候群の参加者を除き（ビリルビン<3 mg/dlを持っている必要があります）
  • アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）：<=悪性腫瘍による肝臓の関与が実証されていない限り、施設の正常の上限の3倍まで。 悪性腫瘍への肝臓の関与が検出された場合、altとastは正常の上限の5倍でなければなりません
  • 血清クレアチニン：<= 1.5 mg/dl
• 以前のT細胞注入の日付とアフェレーシスの間に少なくとも180日が経過した場合、以前に遺伝子組み換えT細胞療法を受けた参加者は適格です。
• 室内の空気酸素飽和度は93％以上でなければなりません
• 子育ての可能性のある女性（WOCBP）は、研究療法の期間中、および組み合わせた化学療法の最後の投与後12ヶ月後の、非常に効果的な避妊（ホルモン、子宮内装置[IUD]、IUD]、禁欲、外科的滅菌）を使用することに同意する必要があります。 注：IOCBPは、初期を経験し、外科的滅菌が成功していない、または閉経後の人ではない人として定義されます。

父親の子供ができる男性は、研究治療期間中および最後の用量の化学療法の最後の4ヶ月間、避妊の効果的な方法（障壁、外科的滅菌、禁酒）を使用することに同意する必要があります。 また、出産の可能性を秘めたパートナーのこれらの男性が、パートナーに非常に効果的な避妊（ホルモン、子宮内装置[IUD]、外科的滅菌）に参加することを依頼することをお勧めします。 子供を父親にすることができる男性は、同じ期間内に精子を凍結または寄付してはなりません。

• 看護参加者は、研究薬の最後の投与後4か月後に、研究治療の開始から母乳育児を中止することをいとわない必要があります。
• B型肝炎表面抗原とB型肝炎コア抗体検査は陰性でなければなりません。 これらのテストのいずれかが陽性である場合、参加者は研究に登録するためにB型肝炎の血液PCR検査を負う必要があります。
• C型肝炎抗体検査は陰性でなければなりません。 この検査が陽性の場合、参加者は研究に登録するためにC型肝炎RNAの血液PCR検査が陰性でなければなりません。
• 心エコー造影による50％以上の心駆出率は、性能の30日以内に心エコー図によって決定される血行動態的に有意な心膜滲出液の証拠なしではありません。
• すべての参加者は、研究中に必須の骨髄生検/吸引液を受けることをいとわない必要があります。
• 5パックを超えるタバコの喫煙の既往がある参加者、肺疾患の病歴、アロフスクトの歴史、または慢性肺症状は肺機能検査を受け、FEV1> 50％が一酸化炭素の予測および拡散能力を持っている必要があります> = 60％。

• 以前の同種HSCTを受けた被験者は、（グレード0）急性GVHDを持ち、定義されている慢性GVHDまたは軽度の慢性GVHDを持っている必要があります。

  - ノート：GVHDの被験者は、上記の局所療法（局所皮膚ステロイド、吸入ステロイド、および点眼薬）の上記の基準を満たしている対象となります。

• 潜在的な参加者は、14日間の期間を通じてT細胞注入以来少なくとも14日間が経過するまで、初期退院の日からNIH臨床センターから1時間のドライブ以内に滞在することに同意する必要があります。
• 参加者が理解する能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
• 耐久性のある委任状に署名することをいとわない。

除外基準：

-AlloHSCTレシピエントのみで、5 mg/日プレドニゾンまたは同等の用量でコルチコステロイドを含む全身性免疫抑制薬を投与された被験者は、格差の28日前に28日以内に同等です。

注：溶液、クリーム、軟膏などの皮膚に適用される局所コルチコステロイド製剤が許可されています。 吸入コルチコステロイドが許可されており、コルチコステロイドの点眼薬が許可されています。

• アフェレーシスまたはプロトコル化学療法の開始前の14日以内に、プレドニゾンの5 mg/日を超える用量での任意の兆候のために与えられたコルチコステロイド。
• MDS/骨髄増殖性腫瘍性症候群の参加者は、適格ではありません。
• 急性前骨髄球球性白血病の参加者は資格がありません。
• 誤った兄弟またはハプロの同一性移植を受けた参加者は資格がありません。
• 腫瘍塊> =最大直径10 cm
• スクリーニング時に行われたIOCBPでの陽性ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータ-HCG）血清または尿妊娠検査。
• ヒトT細胞リンパ節ウイルスタイプ1/2（HTLV-1/ II）陽性
• HIV抗体の血清陽性によって測定されるHIV感染。
• 重要な臓器または腫瘍溶解症候群に対する腫瘍腫瘤の影響により緊急治療を必要とする参加者。
• 主要な研究者の意見では、病歴、身体検査、肝訳の評価、化学研究室の評価によって評価される研究治療の参加者の寛容を損なう可能性がある重大な病気。
• 悪性腫瘍が少なくとも2年間完全に寛解していない場合、または過去2年間で維持ホルモン療法を含む手術、放射線、または化学療法による治療を必要とした場合、以前の悪性腫瘍の既往がある参加者は不適格です。 この要件の例外は、以下のタイプの皮膚がんの切除を成功させた参加者です：非転移性基底細胞癌または扁平上皮癌または第0期の黒色腫。
• 過去24時間以内に38度を超える発熱として定義されたアクティブな制御された感染症の疑いがあるか、既知の非感染性源または参加者が静脈内抗生物質を72時間未満で投与している場合に必要な参加者が必要とされていません。
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