Autologiczne komórki T transdukowane wektorami retrowirusowymi wyrażającymi TCR dla neoantygenów specyficznych dla uczestników u pacjentów z nowotworami hematologicznymi

• Kryteria włączenia:

Wymagania diagnozy złośliwości:

-Kwalifikujące się diagnozy obejmują AML (ostra białaczka szpikowa), MDS (zespół mielodysplastyczny), CMML (przewlekła białaczka szpikowa), CML (przewlekła białaczka szpikowa) oraz T-ALL (T-Cacut Lymphoblastyczna białaczka/limfomia). Guzy hematologiczne i/lub międzynarodowa klasyfikacja konsensusu nowotworów szpikowych i ostrych białaczek. Uczestnicy Multiple Mię Międzynarodowych spełniają międzynarodowe kryteria diagnostyczne grupy roboczej kwalifikują się. Te kryteria diagnostyczne można spełnić w dowolnym momencie w trakcie nowotworu uczestnika. Nietypowy CML nie jest kwalifikującą się diagnozą.

Uwaga: Raporty patologii są dopuszczalne w celu potwierdzenia kwalifikowalności.

Mutacja złośliwości i wymagania HLA:

• Wymagane jest wykrycie co najmniej jednego z mutacji tp53 lub ras tworzących neoepitope, które wymieniono w tabeli 3 w panelu sekwencjonowania Trusight Oncology (TSO) 500 (urządzenie NSR) wykonywane w laboratorium patologii NCI. Mutacje RAS mogą znajdować się w NRAS, KRAS lub HRA, ponieważ te onkogeny mają tę samą sekwencję aminokwasową w miejscu ukierunkowanych neoepitopów. Warianty częstotliwości alleli (VAF) wynoszącej co najmniej 5% jest wymagana, aby mutacja była kwalifikowana. Kryterium to można spełnić w dowolnym momencie w ciągu 60 dni przed aferezą niezależnie od historii leczenia w tym 60-dniowym okresie. DNA do sekwencjonowania pochodzi ze szpiku kostnego.
• Obecność prawidłowego typu HLA potrzebnego do przedstawienia jednego z ukierunkowanych neoepitopów, jak pokazano w tabeli 3. Dane pisania HLA z dowolnego punktu czasowego przed aferezą można wykorzystać do spełnienia tego wymogu.

Tabela 3: Wymagania dotyczące kwalifikowalności do ukierunkowanej mutacji i typu HLA

Mutacja ukierunkowana - TP53 R175H; Typ HLA - A*02: 01

Mutacja ukierunkowana - TP53 Y220C; Typ HLA - A*02: 01

Mutacja ukierunkowana - TP53 R248W; Typ HLA - A*68: 01

Mutacja ukierunkowana - Ras G12V; Typ HLA - A*11: 01

Mutacja ukierunkowana - Ras G12D; Typ HLA - A*11: 01

Mutacja ukierunkowana - Ras G12D; Typ HLA - C*08: 02

Mutacja ukierunkowana - Ras G12V; Typ HLA - C*01: 02

Wymagania dotyczące obciążeń nowotworowych:

• W przypadku AML i MDS procent szpiku szpiku kostnego musi wynosić> = 5% komórek zarodkowanych w aspiracji szpiku kostnego lub biopsji. Mieloblasty mogą być zdefiniowane przez immunohistochemię lub plamy cytochemii, w tym między innymi mieloperoksydazę.
• W przypadku T-ALL procent podmuchu komórek T ze szpiku kostnego musi wynosić> = 5% komórek zarodkowanych w aspiracji szpiku kostnego lub biopsji. Komórki T można zdefiniować przez cytochemię lub immunohistochemię lub cytometrię przepływową.
• W przypadku szpiczaka mnogiego komórki plazmatyczne o fenotypu zgodnym z szpiczakiem mnogim należy wykryć z dowolną częstotliwością za pomocą wieloparametrowej cytometrii przepływowej szpiku kostnego lub całkowitej komórki plazmatycznej muszą wynosić co najmniej 6% na biopsji rdzenia szpiku kostnego lub aspiracji szpiku kostnego.
• W przypadku CMML podmuch szpiku kostnego (w tym równoważny monocytowy równoważny) musi wynosić> = 6% komórek zarodkowanych szpiku kostnego przez cytochemię lub immunohistochemię aspiracji szpiku kostnego lub biopsji.
• Dla CML Warteble Bułemia definiuje się jako wykrywanie molekularne BCR-ABL1 w stosunku> 1,0% do ABL1 lub innego genu sprzątania w skali międzynarodowej (IS) w szpiku krwi lub szpiku kostnym.

Nowotwór wcześniejsze leczenie i kryteria kategorii ryzyka

- Uczestnicy z AML, MDS, CML, CMML i T-ALL, którzy nie mieli wcześniej allogenicznego przeszczepu komórek hematopoetycznych (AlloHSCT), muszą być niechętnie lub nie mogli poddać się allohsct.

Uwaga: Nie można przejść allohsct może być spowodowany brakiem dostępu do przeszczepu lub nie spełniającego kryteriów kwalifikowalności przeszczepu w jednym lub większej liczbie centrów przeszczepów, w których uczestnik został oceniony przez lekarza przeszczepu.

• Uczestnicy z AML pierwotnym, wtórnym lub związanym z leczeniem, które nie były remisji po terapii indukcyjnej, kwalifikują się niezależnie od historii AlloHSCT.

• Zespół mielodysplastyczny (MDS)

  • Uczestnicy z MDS musieli mieć MDS o wysokim lub bardzo wysokim ryzyku określonym przez IPSS-R lub IPSS-M (https://mds-risk-model.com) w dowolnym punkcie czasowym.
  • Uczestnicy z MDS musieli otrzymać wcześniejsze leczenie przynajmniej jednym z następujących: czynnik hipometylujący, chemioterapia cytotoksyczna lub allohsct. Uczestnicy z pierwotnym lub związanym z leczeniem MDS kwalifikują się.
  • Uczestnicy z MDS/AML z zmutowanym TP53 kwalifikują się.
• Uczestnicy z CMML musieli mieć wynik prognostyczny specyficzny dla CMML ocena oceny cząsteczkowej (CPSS-MOL)> = 2 (grupy pośrednie-2 lub wysokiego ryzyka) w dowolnym punkcie czasowym i musieli otrzymywać co najmniej jedną linię wcześniejszego leczenia systemowego, co mogło być allohsct.

• Przewlekła białaczka szpikowa (CML)

  • Uczestnicy z przewlekłą fazą CML i historią nieodpowiedniej odpowiedzi na lub nietolerancję 3 lub więcej inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) są kwalifikowalni.
  • Ponadto uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jeden z bosutynibu, dasatynibu lub nilotynibu oprócz ponatynibu lub isciminib, są uprawnieni. Uczestnicy przyspieszonej fazy lub kryzysu wybuchowego kwalifikują się, jeśli otrzymali co najmniej jeden TKI.
  • Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej HSCT, są uprawnieni, pod warunkiem, że otrzymali również co najmniej 2 TKI i spełniają inne kryteria kwalifikowalności.
• Uczestnicy z T-All muszą mieć T-ALL, który nie trafił do CR z terapią indukcyjną lub nawrotnie.
• Uczestnicy z nawrotem AML, którzy nie są w stanie poddać się AlloHSCT i spełniają inne wymagania dotyczące kwalifikowalności, są uprawnieni.

• Szpiczak mnogi

  • Uczestnicy z szpiczakiem mnogim musieli otrzymywać co najmniej 3 różne wcześniejsze schematy leczenia ogólnoustrojowego dla szpiczaka mnogiego. Uczestnicy muszą mieć wcześniejszą ekspozycję na IMID, takiego jak lenalidomid, inhibitor proteosomu i terapia T CAR T-celging BCMA, takie jak przeciwciało monoklonalne lub przeciwciało bispecyficzne.
  • Uczestnicy szpiczaka mnogiego z historią allohsct są uprawnieni
  • Uczestnicy z szpiczakiem mnogim muszą również mieć mierzalny szpiczak mnogowy

zdefiniowane przez co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Serum M białko M większe lub równe 1,0 g/dl.
• Mocz M białko M Większe lub równe 200 mg/24 godziny.
• Test łańcucha lekkiego w surowicy (FLC): Zaangażowany poziom FLC większy lub równy 10 mg/dl (100 mg/l), pod warunkiem, że stosunek FLC w surowicy jest nieprawidłowy.
• Plazmacytoma sprawdzona biopsja co najmniej 2,0 cm w największym wymiarze.
• Biopsja rdzenia szpiku kostnego z 30% lub więcej komórek plazmatycznych.

Inne kryteria włączenia

• Komórki wybuchowe <= 1% białych krwinek mierzonych za pomocą CBC i różnicowej przed aferezą
• Komórki osocza <= 1% białych krwinek mierzone przez CBC i różnicową przed afereza
• Uczestnicy muszą być gotowi przejść opiekę na oddziałach intensywnej terapii, w tym wentylację mechaniczną w razie potrzeby
• Uczestnicy nie mogli otrzymać chemioterapii ogólnoustrojowej przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeepletycznej lub aferezy oraz toksyczności związanej z chemioterapią innymi niż cytopeniją, musiała odzyskać do stopnia 0 lub 1 w czasie aferezy. Jednym wyjątkiem jest w razie potrzeby kontrolować AML, CML lub CMML, hydroksyurea można podać do 7 dni przed aferezą.
• Uczestnicy, którzy otrzymali AlloHSCT, musieli otrzymać przeszczep z w pełni dopasowanego rodzeństwa lub 10/10, niezwiązanego z darczyńcą HLA.
• Odbiorcy AlloHSCT muszą wynosić co najmniej 100 dni po przeszczepie przed aferezą.
• Pacjenci muszą być gotowe do współpracy w protokole NCI 03C0277 i 09C0161.
• Wiek musi mieć> = 18 i <= 75 lat
• Status wydajności klinicznej ECOG 0 lub 1

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów zgodnie z definicją poniżej:

  • Hemoglobina:> = 8 g/dl bez transfuzji czerwonych krwinek przez 7 dni przed sprawdzeniem liczby krwi
  • Płytki krwi:> = 45 000/MCL bez wsparcia transfuzji w ciągu 7 dni przed kontrolą liczby krwi
  • Absolutna liczba neutrofili:> = 850/MCL bez egzogennego podawania czynnika wzrostu w ciągu 10 dni przed kontrolą liczby krwi
  • Całkowita bilirubina: <= 2,0 mg/dl. Z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta (który musi mieć całkowitą bilirubinę <3 mg/dl)
  • Transaminaza alaniny (ALT) i asparaginian transaminaza (AST): <= 3 -krotność górnej granicy normy instytucjonalnej, chyba że wykazano zaangażowanie wątroby przez nowotwory. Jeśli wykryto zaangażowanie wątroby w nowotworu, ALT i AST muszą być <= 5 razy większe niż górna granica normy
  • Kreatynina w surowicy: <= 1,5 mg/dl
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej genetycznie inżynierię terapii komórek T, kwalifikują się, jeśli co najmniej 180 dni upłynęły między datą poprzedniego wlewu komórek T i aferezą.
• Nasycenie tlenu powietrza w pomieszczeniu musi wynosić 93% lub więcej
• Kobiety potencjału zawierającego dzieci (WOCBP) muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (hormonalne, wewnątrzmaciczne urządzenie [IUD], abstynencja, sterylizacja chirurgiczna), zaczynając w momencie wejścia do badania, przez czas trwania leczenia badawczego i 12 miesięcy po ostatniej dawce połączonej chemioterapii. Uwaga: IOCBP jest definiowany jako każda osoba, która doświadczyła Menarche i która nie przeszła udanej sterylizacji chirurgicznej lub która nie jest po menopauzie.

Mężczyźni zdolni do ojca dzieci muszą zgodzić się na zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji (bariera, sterylizacja chirurgiczna, abstynencja) na czas trwania badanego leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce połączonej chemioterapii. Zalecamy również tych mężczyzn z partnerami potencjału dzieci, poproś ich partnerów o wysoce skuteczną kontrolę urodzeń (urządzenie hormonalne, wewnątrzmaciczne [IUD], sterylizacja chirurgiczna). Mężczyźni zdolni do ojca dziecku nie mogą zamrozić ani przekazywać nasienia w tym samym okresie.

• Uczestnicy pielęgniarskie muszą być skłonni zaprzestać karmienia piersią podczas inicjacji leczenia badanego przez 4 miesiące po ostatniej dawce badania (-ów).
• Testy przeciwciała powierzchniowego zapalenia wątroby typu B i zapalenie wątroby typu B muszą być ujemne. Jeśli którykolwiek z tych testów jest pozytywny, uczestnicy muszą mieć ujemny test PCR krwi na zapalenie wątroby typu B, aby zapisać się na badanie.
• Test przeciwciał zapalenia wątroby typu C musi być ujemny. Jeśli ten test jest pozytywny, uczestnicy muszą mieć ujemny test PCR krwi dla RNA wirusowego zapalenia wątroby typu C, aby zapisać się na badanie.
• Frakcja wyrzutowa sercowa większa lub równa 50% za pomocą echokardiografii bez dowodów znaczącego hemodynamicznie wysięku osierdziowego określonego przez echokardiogram w ciągu 30 dni przed aferezą.
• Wszyscy uczestnicy muszą być gotowi poddać się obowiązkowym biopsji szpiku kostnego/ aspiracji podczas badania.
• Uczestnicy z historią palenia papierosów> 5 lat, historia choroby płuc, historia allohsct lub przewlekłych objawów płuc muszą przejść testowanie funkcji płuc i mieć przewidywanie FEV1> 50% przewidywanych i rozproszonych zdolności tlenku węgla> = 60%.

• Badani, którzy otrzymali poprzedni allogeniczny HSCT, muszą nie mieć (stopnia 0) ostrego GVHD i zdefiniowanego przewlekłego GVHD lub łagodnego przewlekłego GVHD.

  -Not: osoby z GVHD spełniają powyższe kryteria z miejscową terapią (miejscowe sterydy skórne, wdychane sterydy i krople do oczu) będą kwalifikowane.

• Potencjalni uczestnicy muszą zgodzić się pozostać w ciągu 1 godzin jazdy od centrum klinicznego NIH od daty początkowej wypisu do co najmniej 14 dni, od czasu wlewu komórek T przez 14 dni.
• Zdolność uczestnika do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Gotów podpisać trwałą moc adwokata.

Kryteria wykluczenia:

-Tylko dla biorców allohsct osoby otrzymujące jakiekolwiek ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne, w tym kortykosteroidy w dawkach prednizonu większej niż 5 mg/dzień lub równoważny w ciągu 28 dni przed aferezą.

UWAGA: Miejscowe preparaty kortykosteroidów stosowane na skórę, takie jak roztwory, kremy i maści. Dozwolone są wziewne kortykosteroidy i dozwolone są krople oczu kortykosteroidów.

• Kortykosteroidy podane dla jakiegokolwiek wskazania w dawkach większych niż 5 mg/dzień prednizonu lub równoważne w ciągu 14 dni przed aferezą lub rozpoczęciem chemioterapii protokołu.
• Uczestnicy z zespołami nakładania się Neoplazji MDS/nowotworów mieloproliferacyjnych nie kwalifikują się.
• Uczestnicy z ostrą białaczką promyelocytową nie kwalifikują się.
• Uczestnicy, którzy otrzymali źle dopasowane rodzeństwo lub przeszczep haploidentyczny, nie są uprawnieni.
• Masy guza> = 10 cm w największej średnicy
• Pozytywne beta ludzkie gonadotropina choryonowa (beta-HCG) surowica lub test ciążowy w moczu w IOCBP przeprowadzony podczas badań przesiewowych.
• Ludzki wirus limfotropowy typu limfotropowego typu 1/2 (HTLV-1/ II)
• Zakażenie HIV, mierzone przez seropozytywność dla przeciwciał HIV.
• Uczestnicy, którzy wymagają pilnej terapii z powodu wpływu masy nowotworu na niezbędny narząd lub zespół lizy nowotworowej.
• Wszelkie znaczące choroby, które zdaniem głównego badacza mogą zaburzyć tolerancję uczestnika badanego leczenia ocenianego na podstawie historii medycznej, badań fizykalnych, oceny hepatostlenomegalii i chemii oceny laboratoryjnej.
• Uczestnicy z historią wcześniejszej nowotworu nie kwalifikują się, jeśli złośliwość nie była w całkowitej remisji przez co najmniej 2 lata, czy też wcześniejsze złośliwość wymagało leczenia operacji, promieniowania lub chemioterapii, w tym terapii hormonalnej podtrzymującej, w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątkami od tego wymogu są uczestnicy, którzy mieli pomyślną resekcję następujących rodzajów raka skóry: niemetastatyczne raka podstawowego komórek lub raka płaskonabłonkowego lub czerniaka w stadium 0.
• Podejrzewane lub potwierdzone aktywne niekontrolowane infekcje zdefiniowane jako gorączka> 38 stopni w ciągu ostatnich 24 godzin bez znanego nieinfekcyjnego źródła lub uczestników wymagających dożylnych antybiotyków, gdy dożylne antybiotyki były podawane przez mniej niż 72 godziny.
• Acti ...