Autologe T-celler transdusert med retrovirale vektorer som uttrykker TCR for deltakerspesifikke neoantigener hos pasienter med hematologiske maligniteter

• Inkluderingskriterier:

Krav til malignitetsdiagnose:

-Konklare diagnoser inkluderer AML (akutt myeloid leukemi), MDS (myelodysplastisk syndrom), CMML (kronisk myelomonocytisk leukemi), CML (Chronic Myeloid leuka/THE THANT (T-Acute LymphoLoid Leukemia/T-all (T-Acute Lymphoblastic Leukemia/T-all (T-Acute LymphoLoTic LymphoLoid Leukemia/ Helseorganisasjonsklassifisering av hematologiske svulster og/eller den internasjonale konsensusklassifiseringen av myeloide neoplasmer og akutte leukemier. Multiple myeloma Deltakere som oppfyller internasjonale arbeidsgrupper diagnostiske kriterier er kvalifiserte. Disse diagnostiske kriteriene kan oppfylles når som helst i løpet av deltakernes malignitet. Atypisk CML er ikke en kvalifisert diagnose.

Merk: Patologiporter er akseptable for å bekrefte valgbarhet.

Malignitetsmutasjon og HLA -krav:

• Deteksjon av minst en av de neoepitopdannende TP53- eller Ras-mutasjonene som er listet i tabell 3 i på TruSight Oncology (TSO) 500 sekvenseringspanel (NSR-enhet) utført i NCI-laboratoriet for patologi er nødvendig. RAS -mutasjoner kan være i NRAS, KRAS eller HRAS, da disse onkogenene har den samme aminosyresekvensen på stedet for de målrettede neoepitoper. En variant allelfrekvens (VAF) på minst 5% er nødvendig for at en mutasjon skal være kvalifisert. Dette kriteriet kan oppfylles når som helst innen 60 dager før aferese uavhengig av behandlingshistorie i løpet av denne 60-dagers perioden. DNA for sekvensering kommer fra benmarg.
• Tilstedeværelse av riktig HLA-type som trengs for å presentere en av de målrettede neoepitoper som vist i tabell 3. HLA-skrivedata fra ethvert tidspunkt før aferese kan brukes til å oppfylle dette kravet.

Tabell 3: Kvalifiseringskrav for målrettet mutasjon og HLA -type

Målrettet mutasjon - TP53 R175H; HLA Type - A*02: 01

Målrettet mutasjon - TP53 Y220C; HLA Type - A*02: 01

Målrettet mutasjon - TP53 R248W; HLA Type - A*68: 01

Målrettet mutasjon - Ras G12V; HLA Type - A*11: 01

Målrettet mutasjon - Ras G12D; HLA Type - A*11: 01

Målrettet mutasjon - Ras G12D; HLA Type - C*08: 02

Målrettet mutasjon - Ras G12V; HLA Type - C*01: 02

Krav til malignitetsbelastning:

• For AML og MDS må benmargsmyeloblastprosent være> = 5% av kjernefysiske celler i enten benmargsaspirat eller biopsi. Myeloblaster kan defineres ved immunhistokjemi eller ved cytokjemi flekker inkludert, men ikke begrenset til myeloperoxidase.
• For T-ALL må benmargs T-celle-eksplosjonsprosent være> = 5% av kjernefysiske celler i enten benmargsaspirat eller biopsi. T -celler kan defineres ved cytokjemi eller immunhistokjemi eller flytcytometri.
• For multippelt myelom må plasmaceller som har en fenotype som er i samsvar med multippelt myelom, påvises ved en hvilken som helst frekvens ved multiparameter benmargsstrømcytometri eller totale plasmaceller må være minst 6% på benmargskjernebiopsi eller benmargsaspirat.
• For CMML må benmargsblåsning (inkludert monocytisk eksplosjonsekvivalent) prosentandel være> = 6% av benmargs nukleatede celler ved cytokjemi eller immunhistokjemi av benmargsaspirat eller biopsi.
• For CML er målbar leukemi definert som molekylær deteksjon av BCR-ABL1 i et forhold på> 1,0% til ABL1 eller et annet husholdningsgen i den internasjonale skalaen (IS) i enten blod eller benmarg.

Malignitet tidligere behandling og risikokategori kriterier

- Deltakere med AML, MDS, CML, CMML og T-ALL som ikke har hatt tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AllOHSCT), må være uvillige eller ikke i stand til å gjennomgå AllOHSCT.

Merk: Kan ikke gjennomgå AllOHSCT kan skyldes manglende tilgang til transplantasjon eller ikke oppfyller transplantasjonsberettigelseskriterier på ett eller flere transplantasjonssentre der deltakeren ble evaluert av en transplantasjonslege.

• Deltakere med primær, sekundær eller behandlingsrelatert AML som ikke gikk i remisjon etter induksjonsterapi er kvalifisert uavhengig av alloHSCT-historien.

• Myelodysplastisk syndrom (MDS)

  • Deltakere med MDS må ha hatt høy eller veldig høy risiko MD-er som bestemt av IPSS-R eller IPSS-M (https://mds-rish-model.com) når som helst.
  • Deltakere med MDS må ha mottatt tidligere behandling med minst ett av følgende: et hypometyleringsmiddel, cytotoksisk cellegift eller alloHSCT. Deltakere med primær- eller behandlingsrelaterte MDS er kvalifiserte.
  • Deltakere med MDS/AML med mutert TP53 er kvalifiserte.
• Deltakere med CMML må ha hatt en CMML-spesifikk prognostisk scoringssystem-molekylær (CPSS-mol) poengsum på> = 2 (mellomliggende-2 eller høyrisikogrupper) når som helst og må ha mottatt minst en linje med tidligere systemisk behandling, som kunne ha vært alloHSCT.

• Kronisk myeloid leukemi (CML)

  • Deltakere med kronisk fase CML og en historie med utilstrekkelig respons på eller intoleranse av 3 eller flere tyrosinkinasehemmere (TKI) er kvalifiserte.
  • I tillegg er deltakere som har mottatt minst en av bosutinib, dasatinib eller nilotinib i tillegg til enten ponatinib eller asciminib kvalifisert. Deltakere i akselerert fase eller eksplosjonskrise er kvalifisert hvis de har mottatt minst en TKI.
  • Deltakere som har mottatt en tidligere HSCT er kvalifisert, forutsatt at de også har mottatt minst 2 TKI -er og oppfyller andre valgbarhetskriterier.
• Deltakere med T-ALL må ha T-ALL som ikke gikk inn i CR med induksjonsterapi eller som ble tilbakefall.
• Deltakere med tilbakefall av AML som ikke er i stand til å gjennomgå AllOHSCT og oppfylle andre krav til valgbarhet er kvalifiserte.

• Multiple Myeloma

  • Deltakere med multippelt myelom må ha mottatt minst 3 forskjellige tidligere systemiske behandlingsregimer for multippelt myelom. Deltakerne må ha tidligere eksponering for et IMID som lenalidomid, en proteosominhibitor og en BCMA-målrettet CAR T-cellebehandling, så som monoklonalt antistoff eller bispesifikk antistoff.
  • Deltakere med flere myelom med en historie med alloHSCT er kvalifisert
  • Deltakere med multippelt myelom må også ha målbart multippelt myelom

definert av minst ett av kriteriene nedenfor:

• Serum M-protein større eller lik 1,0 g/dL.
• Urin M-protein større eller lik 200 mg/24 timer.
• Serumfri lettkjede (FLC) -analyse: involvert FLC -nivå større eller lik 10 mg/dL (100 mg/l) forutsatt at serum FLC -forholdet er unormalt.
• Et biopsi-bevist plasmacytom minst 2,0 cm i største dimensjon.
• Benmargskjernebiopsi med 30% eller flere plasmaceller.

Andre inkluderingskriterier

• Sprengceller <= 1% av hvite blodlegemer målt ved CBC og differensial før aferese
• Plasmaceller <= 1% av hvite blodlegemer målt ved CBC og differensial før aferese
• Deltakerne må være villige til å gjennomgå intensivavdeling, inkludert mekanisk ventilasjon om nødvendig
• Deltakerne må ikke ha mottatt systemisk cellegift i minst 14 dager før start av lymfodepletterende cellegift eller aferese, og cellegiftrelaterte toksisiteter andre enn cytopenier må ha kommet seg til grad 0 eller grad 1 ved aferesens tid. Det ene unntaket er om nødvendig for å kontrollere AML, CML eller CMML, hydroxyurea kan administreres opptil 7 dager før aferese.
• Deltakere som har mottatt AllOHSCT, må ha mottatt en transplantasjon fra enten et fullt matchet søsken eller 10/10 HLA-matchet ikke-relatert giver.
• Mottakere av alloHSCT må være minst 100 dager etter transplantasjon før aferesen.
• Fagene må være villige til å bli påmeldt på NCI-protokoll 03C0277 og 09C0161.
• Alder må være> = 18 og <= 75 år gammel
• Klinisk ytelsesstatus for ECOG 0 eller 1

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin:> = 8 g/dl uten transfusjoner
  • Blodplater:> = 45 000/MCL uten transfusjonsstøtte i de 7 dagene før blodtellingskontrollen
  • Absolutt neutrofiltelling:> = 850/MCL uten eksogen vekstfaktoradministrasjon innen 10 dager før blodtellingskontrollen
  • Totalt bilirubin: <= 2,0 mg/dl. Bortsett fra deltakere med Gilbert S syndrom (som må ha en total bilirubin <3 mg/dl)
  • Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST): <= til 3 ganger den øvre grensen for den institusjonelle normalen med mindre leverinvolvering ved malignitet er demonstrert. Hvis leverinvolvering med malignitet oppdages, må ALT og AST være <= 5 ganger den øvre normalgrensen
  • Serumkreatinin: <= 1,5 mg/dl
• Deltakere som har mottatt tidligere genetisk konstruerte T-cellebehandlinger er kvalifisert hvis minst 180 dager har gått mellom datoen for tidligere T-celleinfusjon og aferese.
• Romlufts oksygenmetning må være 93% eller høyere
• Kvinner med barnebærende potensial (WOCBP) må gå med på å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell, intrauterin enhet [IUD], avholdenhet, kirurgisk sterilisering) som starter på tidspunktet for studien, i løpet av studieterapi og 12 måneder etter den siste dosen av kombinert cellegift. Merk: IOCBP er definert som enhver person som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering eller som ikke er postmenopausal.

Menn som er i stand til å far, må gå med på å bruke en effektiv prevensjonsmetode (barriere, kirurgisk sterilisering, avholdenhet) i løpet av studiebehandlingen og i 4 måneder etter den siste dosen av kombinert cellegift. Vi vil også anbefale disse mennene med partnere i fertilpotensialet som ber partnerne sine om å være på svært effektiv prevensjon (hormonell, intrauterin enhet [IUD], kirurgisk sterilisering). Menn som er i stand til å far et barn må ikke fryse eller donere sæd i løpet av samme periode.

• Sykepleiedeltakere må være villige til å avbryte amming fra studiebehandlingsinitiering gjennom 4 måneder etter den siste dosen av studiemedisinen (e).
• Hepatitt B overflateantigen og hepatitt B -kjerneantistofftester må være negative. Hvis en av disse testene er positive, må deltakerne ha en negativ blod -PCR -test for hepatitt B for å melde seg på studien.
• Hepatitt C -antistofftest må være negativ. Hvis denne testen er positiv, må deltakerne ha en negativ blod -PCR -test for hepatitt C RNA for å melde seg på studien.
• Hjerteutstøtningsfraksjon av større enn eller lik 50% ved ekkokardiografi uten bevis for hemodynamisk signifikant perikardial effusjon som bestemt av et ekkokardiogram innen 30 dager før aferese.
• Alle deltakerne må være villige til å gjennomgå obligatoriske benmargsbiopsi/ aspirater under studien.
• Deltakere med en historie med sigarettrøyking av> 5 -pakkeår, en historie med lungesykdom, en historie med alloHSCT, eller kroniske lungesymptomer, må gjennomgå lungefunksjonstesting og ha en FEV1> 50% forutsagt og diffuse kapasitet for karbonmonoksid> = 60%.

• Personer som fikk en tidligere allogen HSCT, må ikke ha noen (grad 0) akutt GVHD og ingen kronisk GVHD eller mild kronisk GVHD som definert.

  -Merk: Fag med GVHD som oppfyller kriteriene ovenfor med lokal terapi (aktuelle kutane steroider, inhalerte steroider og øyedråper) vil være kvalifisert.

• Potensielle deltakere må gå med på å holde seg innen en times kjøretur fra NIH Clinical Center fra datoen for innledende utskrivning til minst 14 dager har gått siden T-celleinfusjon gjennom 14 dagers periode.
• Deltakernes evne til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Villig til å signere en varig fullmakt.

Eksklusjonskriterier:

-For bare mottakere av alloHSCT, personer som mottar systemiske immunsuppressive medisiner inkludert kortikosteroider i doser på mer enn 5 mg/dag prednison eller ekvivalent innen 28 dager før aferese.

Merk: Aktuelle kortikosteroidpreparater påført huden, for eksempel løsninger, kremer og salver er tillatt. Inhalerte kortikosteroider er tillatt, og kortikosteroid øyedråper er tillatt.

• Kortikosteroider gitt for enhver indikasjon i doser større enn 5 mg/dag med prednison eller ekvivalent innen 14 dager før enten aferese eller start av protokoll -cellegift.
• Deltakere med MDS/myeloproliferative neoplasia overlappingssyndromer er ikke kvalifisert.
• Deltakere med akutt promyelocytisk leukemi er ikke kvalifisert.
• Deltakere som mottok en feil-matchet søsken eller haploidentisk transplantasjon er ikke kvalifisert.
• Tumormasser> = 10 cm i størst diameter
• Positiv beta human chorionic gonadotropin (beta-hcg) serum eller urin graviditetstest i IOCBP utført ved screening.
• Menneskelig T-celle lymfotropisk virus type 1/2 (HTLV-1/ II) Positiv
• HIV -infeksjon, målt ved seropositivitet for HIV -antistoff.
• Deltakere som krever presserende terapi på grunn av tumormasseeffekter på viktig organ- eller tumorlysissyndrom.
• Enhver betydelig sykdom som etter den viktigste etterforskerens mening kan svekke deltakernes toleranse for studiebehandlingen som evaluert ved medisinsk historie, fysisk undersøkelse, vurdere for hepatosplenomegaly og evaluering av kjemilaboratorier.
• Deltakere med en historie med tidligere malignitet er ikke kvalifisert hvis maligniteten ikke har vært i fullstendig remisjon i minst 2 år, eller hvis den tidligere maligniteten krevde behandling med kirurgi, stråling eller cellegift, inkludert vedlikeholdshormonbehandling, de siste 2 årene. Unntak fra dette kravet er deltakere som har hatt vellykket reseksjon av følgende typer hudkreft: ikke -metastatisk basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom eller stadium 0 melanom.
• Mistenkte eller bekreftede aktive ukontrollerte infeksjoner definert som feber på> 38 grader i løpet av det siste døgnet uten en kjent ikke-smittsom kilde eller deltakere som krever intravenøs antibiotika når intravenøs antibiotika har blitt administrert i mindre enn 72 timer.
• Acti ...