Cellule T autologhe trasdotte con vettori retrovirali che esprimono TCR per neoantigeni specifici dei partecipanti in pazienti con neoplasie ematologiche

• Criteri di inclusione:

Requisiti di diagnosi di malignità:

-Agnosi ammissibili includono AML (leucemia mieloide acuta), MDS (sindrome mielodisplastica), CMML (leucemia mielomonocitica cronica), CML (leucemia mieloide cronica come descritta in edizione mondiale) Tumori ematologici e/o la classificazione del consenso internazionale di neoplasie mieloidi e leucemie acute. I partecipanti a più mieloma che soddisfano i criteri diagnostici del gruppo di lavoro internazionali sono ammissibili. Questi criteri diagnostici possono essere soddisfatti in qualsiasi momento nel corso della malignità del partecipante. La CML atipica non è una diagnosi ammissibile.

Nota: i rapporti di patologia sono accettabili per confermare l'idoneità.

Mutazione maligna e requisiti HLA:

• Il rilevamento di almeno una delle mutazioni TP53 o RAS che formano neoepitope che sono elencate nella Tabella 3 in nel pannello di sequenziamento 500 di oncologia TRUSIGHT (TSO) (dispositivo NSR) eseguito nel laboratorio di patologia NCI. Le mutazioni RAS possono essere in NRAS, KRAS o HRAS poiché questi oncogeni hanno la stessa sequenza di aminoacidi nella posizione dei neoepitopi mirati. È necessaria una frequenza di alleli varianti (VAF) di almeno il 5% affinché una mutazione sia ammissibile. Questo criterio può essere soddisfatto in qualsiasi momento entro 60 giorni prima dell'aferesi indipendentemente dalla storia del trattamento durante questo periodo di 60 giorni. Il DNA per il sequenziamento proviene dal midollo osseo.
• La presenza del tipo HLA corretto necessario per presentare uno dei neoepitopi mirati come mostrato nella Tabella 3. I dati di digitazione HLA da qualsiasi punto temporale prima dell'aferesi possono essere utilizzati per soddisfare questo requisito.

Tabella 3: requisiti di ammissibilità per la mutazione mirata e il tipo di HLA

Mutazione mirata - TP53 R175H; Tipo HLA - A*02: 01

Mutazione mirata - TP53 Y220C; Tipo HLA - A*02: 01

Mutazione mirata - TP53 R248W; Tipo HLA - A*68: 01

Mutazione mirata - RAS G12V; Tipo HLA - A*11: 01

Mutazione mirata - RAS G12D; Tipo HLA - A*11: 01

Mutazione mirata - RAS G12D; Tipo Hla - C*08: 02

Mutazione mirata - RAS G12V; Tipo Hla - C*01: 02

Requisiti del carico di malignità:

• Per AML e MDS, la percentuale di mieloblasto del midollo osseo deve essere> = 5% delle cellule nucleate in aspirato o biopsia del midollo osseo. I mieloblasti possono essere definiti dall'immunoistochimica o dalle macchie di citochimica tra cui ma non limitate alla mieloperossidasi.
• Per T-ALL, la percentuale di esplosione delle cellule T del midollo osseo deve essere> = 5% delle cellule nucleate in aspirato o biopsia del midollo osseo. Le cellule T possono essere definite mediante citochimica o immunoistochimica o citometria a flusso.
• Per il mieloma multiplo, le cellule plasmatiche con un fenotipo coerenti con il mieloma multiplo devono essere rilevate a qualsiasi frequenza mediante citometria a flusso di midollo osseo multiparametro o cellule plasmatiche totali devono essere almeno del 6% sulla biopsia del nucleo del midollo osseo o sull'aspirazione del midollo osseo.
• Per CMML, la percentuale di esplosione del midollo osseo (compresa l'esplosione monocitica equivalente) deve essere> = 6% delle cellule nucleate del midollo osseo mediante citochimica o immunoistochimica dell'aspirato o della biopsia del midollo osseo.
• Per la leucemia misurabile CML è definita come rilevamento molecolare di BCR-ABL1 con un rapporto> 1,0% e ABL1 o un altro gene di pulizia su scala internazionale (IS) nel sangue o nel midollo osseo.

Criteri di categoria del trattamento e della categoria di rischio di malignità

- I partecipanti con AML, MDS, CML, CMML e T-All che non hanno avuto un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche (ALLOHSCT) devono essere riluttanti o incapaci di sottoporsi a allohsct.

Nota: incapace di sottoporsi a allohsct potrebbe essere dovuto alla mancanza di accesso al trapianto o non a soddisfare i criteri di ammissibilità del trapianto in uno o più centri di trapianto in cui il partecipante è stato valutato da un medico di trapianto.

• I partecipanti con AML primaria, secondaria o legata al trattamento che non sono entrati in remissione dopo la terapia di induzione sono ammissibili indipendentemente dalla storia di AllOHSCT.

• Sindrome mielodisplastica (MDS)

  • I partecipanti con MDS devono aver avuto MD a rischio elevato o molto elevato determinato da IPSS-R o IPSS-M (https://mds-grisk-model.com) in qualsiasi momento.
  • I partecipanti con MDS devono aver ricevuto un trattamento precedente con almeno uno dei seguenti: un agente ipometilante, una chemioterapia citotossica o allohsct. I partecipanti con MD primari o relativi al trattamento sono ammissibili.
  • I partecipanti con MDS/AML con TP53 mutati sono idonei.
• I partecipanti con CMML devono aver avuto un punteggio di sistema molecolare del sistema prognostico specifico per CMML (CPSS-MOL) di> = 2 (gruppi intermedi-2 o ad alto rischio) in qualsiasi momento e deve aver ricevuto almeno una linea del precedente trattamento sistemico, che avrebbe potuto essere allohssct.

• Leucemia mieloide cronica (CML)

  • I partecipanti con CML di fase cronica e una storia di risposta inadeguata o intolleranza di 3 o più inibitori della tirosina chinasi (TKI) sono ammissibili.
  • Inoltre, i partecipanti che hanno ricevuto almeno uno di Bosutinib, Dasatinib o Nilotinib oltre a Ponatinib o Asciminib sono ammissibili. I partecipanti alla fase accelerata o alla crisi dell'esplosione sono ammissibili se hanno ricevuto almeno un TKI.
  • I partecipanti che hanno ricevuto un precedente HSCT sono ammissibili a condizione che abbiano anche ricevuto almeno 2 TKI e soddisfano altri criteri di ammissibilità.
• I partecipanti con T-All devono avere T-All che non sono entrati in CR con la terapia di induzione o che sono ricadute.
• I partecipanti con AML recidivati ​​che non sono in grado di sottoporsi a allohsct e soddisfare altri requisiti di ammissibilità sono ammissibili.

• Mieloma multiplo

  • I partecipanti con mieloma multiplo devono aver ricevuto almeno 3 diversi regimi di trattamento sistemico precedenti per il mieloma multiplo. I partecipanti devono avere un'esposizione preventiva a un IMID come la lenalidomide, un inibitore del proteosoma e una terapia con cellule T per targeting BCMA, come l'anticorpo monoclonale o l'anticorpo bispecifico.
  • Sono ammissibili partecipanti a mieloma multiplo con una storia di allohsct
  • I partecipanti con mieloma multiplo devono anche avere un mieloma multiplo misurabile

definito da almeno uno dei criteri di seguito:

• Proteina m sierica maggiore o uguale a 1,0 g/dl.
• Proteina M più grande o uguale a 200 mg/24 ore.
• Saggio di catena leggera senza siero (FLC): coinvolto a livello di FLC maggiore o uguale a 10 mg/dl (100 mg/L) a condizione che il rapporto sierico flc sia anormale.
• Un plasmacitoma comprovato dalla biopsia almeno 2,0 cm in dimensioni più grandi.
• Biopsia del nucleo del midollo osseo con cellule plasmatiche del 30% o più.

Altri criteri di inclusione

• Cellule di esplosione <= 1% dei globuli bianchi misurati da CBC e differenziale prima dell'aferesi
• Cellule plasmatiche <= 1% dei globuli bianchi misurati da CBC e differenziale prima dell'aferesi
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a cure unitarie di terapia intensiva, inclusa la ventilazione meccanica, se necessario
• I partecipanti non devono aver ricevuto la chemioterapia sistemica per almeno 14 giorni prima dell'inizio della chemioterapia o dell'aferesi della linfodettazione e delle tossicità correlate alla chemioterapia diverse dalle citopenie devono essersi riprese al grado 0 o al grado 1 entro il momento dell'aferasi. L'unica eccezione è se necessario per controllare AML, CML o CMML, l'idrossiurea può essere somministrata fino a 7 giorni prima dell'aferesi.
• I partecipanti che hanno ricevuto allohsct devono aver ricevuto un trapianto da un fratello completamente abbinato o da donatore non correlato HLA 10/10.
• I destinatari di allohsct devono essere almeno 100 giorni dopo il trapianto prima dell'aferesi.
• I soggetti devono essere disposti a essere collaborati sul protocollo NCI 03C0277 e 09C0161.
• L'età deve essere> = 18 e <= 75 anni
• Stato delle prestazioni cliniche di ECOG 0 o 1

• I partecipanti devono avere una funzione di organi adeguate come definito di seguito:

  • Emoglobina:> = 8 g/dl senza trasfusioni di globuli rossi per 7 giorni prima del controllo del conteggio del sangue
  • Piastrine:> = 45.000/MCL senza supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti al controllo del conteggio del sangue
  • Conte di neutrofili assoluti:> = 850/MCL senza somministrazione di fattori di crescita esogena entro i 10 giorni precedenti al controllo del conteggio del sangue
  • Bilirubina totale: <= 2,0 mg/dl. Ad eccezione dei partecipanti con la sindrome di Gilbert (che deve avere una bilirubina totale <3 mg/dl)
  • Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST): <= a 3 volte il limite superiore della normale istituzionale a meno che non venga dimostrato il coinvolgimento epatico da parte della malignità. Se viene rilevato il coinvolgimento del fegato con malignità, ALT e AST devono essere <= 5 volte il limite superiore del normale
  • Creatinina sierica: <= 1,5 mg/dl
• I partecipanti che hanno ricevuto precedenti terapie a cellule T geneticamente ingegnerizzate sono ammissibili se sono trascorsi almeno 180 giorni tra la data delle precedenti infusione e afusione di cellule T.
• La saturazione dell'ossigeno aria della stanza deve essere del 93% o superiore
• Le donne del potenziale di età infantile (WOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (dispositivo ormonale, intrauterino [IUD], astinenza, sterilizzazione chirurgica) che inizia al momento dell'ingresso dello studio, per la durata della terapia dello studio e 12 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia combinata. Nota: IOCBP è definito come qualsiasi persona che ha sperimentato menarca e che non ha subito una sterilizzazione chirurgica di successo o che non è postmenopausa.

Gli uomini in grado di padre i bambini devono accettare di utilizzare un metodo efficace di contraccezione (barriera, sterilizzazione chirurgica, astinenza) per la durata del trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia combinata. Consiglieremo anche a questi uomini con partner di potenziale di età fertile chiedendo ai loro partner di avere un controllo delle nascite altamente efficace (dispositivo ormonale, intrauterino [IUD], sterilizzazione chirurgica). Gli uomini in grado di fare il padre di un bambino non devono congelare o donare lo sperma nello stesso periodo.

• I partecipanti infermieristici devono essere disposti a interrompere l'allattamento al seno dall'inizio del trattamento dello studio attraverso 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci di studio.
• L'antigene superficiale dell'epatite B e i test di anticorpi core di epatite B devono essere negativi. Se uno di questi test è positivo, i partecipanti devono avere un test di PCR nel sangue negativo per l'epatite B per iscriversi allo studio.
• Il test dell'anticorpo dell'epatite C deve essere negativo. Se questo test è positivo, i partecipanti devono avere un test di PCR nel sangue negativo per l'epatite C RNA per iscriversi allo studio.
• Frazione di espulsione cardiaca maggiore o uguale al 50% mediante ecocardiografia senza evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo determinato da un ecocardiogramma entro 30 giorni prima dell'aferesi.
• Tutti i partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia/ aspirati del midollo osseo obbligatorio durante lo studio.
• I partecipanti con una storia di fumo di sigaretta di> 5 anni, una storia di malattie polmonari, una storia di AllOHSCT o sintomi polmonari cronici devono essere sottoposti a test di funzionalità polmonare e avere una capacità prevista e diffusa e diffusione di FEV1> 50% per il monossido di carbonio> = 60%.

• I soggetti che hanno ricevuto un precedente HSCT allogenico devono avere GVHD acuto (grado 0) e nessun GVHD cronico o GVHD cronico lieve come definito.

  -Nota: i soggetti con GVHD che soddisfano i criteri di cui sopra con terapia locale (steroidi cutanei topici, steroidi per inalazione e colliri) saranno ammissibili.

• I potenziali partecipanti devono accettare di rimanere entro 1 ora di auto dal Centro clinico NIH dalla data di scarica iniziale fino a quando non sono trascorsi almeno 14 giorni dall'infusione di cellule T durante il periodo di 14 giorni.
• Capacità del partecipante di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disposto a firmare un procuratore durevole.

Criteri di esclusione:

-Per solo i destinatari di allohsct, soggetti che ricevono farmaci immunosoppressivi sistemici tra cui corticosteroidi a dosi superiori a 5 mg/giorno di prednisone o equivalenti entro 28 giorni prima dell'aferesi.

Nota: sono consentite preparazioni di corticosteroidi topiche applicate alla pelle come soluzioni, creme e unguenti. Sono consentiti corticosteroidi per inalazione e sono consentiti colliri di corticosteroidi.

• Corticosteroidi somministrati per qualsiasi indicazione a dosi superiori a 5 mg/giorno di prednisone o equivalenti entro 14 giorni prima dell'Aferesi o dell'inizio della chemioterapia del protocollo.
• I partecipanti con MDS/neoplasia mieloproliferativa le sindromi da sovrapposizione non sono ammissibili.
• I partecipanti con leucemia promielocitica acuta non sono ammissibili.
• I partecipanti che hanno ricevuto un trapianto di fratello o aploidentico incontrollato non sono ammissibili.
• Masse tumorali> = 10 cm di diametro maggiore
• Gonadotropina corionica beta positiva (beta-HCG) test di gravidanza nelle urine in IOCBP eseguito allo screening.
• Virus linfotropico a cellule T umane Tipo 1/2 (HTLV-1/ II) positivo
• Infezione da HIV, misurata dalla sieropositività per l'anticorpo HIV.
• Partecipanti che richiedono terapia urgente a causa degli effetti di massa tumorale sull'organo vitale o sulla sindrome da lisi del tumore.
• Qualsiasi malattia significativa che, secondo il principale investigatore, può compromettere la tolleranza del partecipante del trattamento dello studio valutato dalla storia medica, esame fisico, valutare l'epatosplenomegalia e valutazioni di laboratorio di chimica.
• I partecipanti con una storia di una precedente malignità non sono ammissibili se la malignità non è stata in remissione completa per almeno 2 anni o se la precedente malignità ha richiesto il trattamento con chirurgia, radiazioni o chemioterapia, inclusa la terapia ormonale di mantenimento, negli ultimi 2 anni. Le eccezioni a questo requisito sono i partecipanti che hanno avuto una resezione di successo dei seguenti tipi di cancro della pelle: carcinoma a cellule basali non metastatiche o carcinoma a cellule squamose o melanoma in stadio 0.
• Le infezioni non controllate sospette o confermate non controllate definite come febbri di> 38 gradi nelle ultime 24 ore senza una fonte non infettiva nota o partecipanti che richiedono antibiotici endovenosi quando sono stati somministrati antibiotici per via endovenosa per meno di 72 ore.
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