Células T autólogas transduzidas com vetores retrovirais que expressam TCRs para neoantígenos específicos para participantes em pacientes com neoplasias hematológicas

• Critérios de inclusão:

Requisitos de diagnóstico de malignidade:

Os diagnósticos elegíveis incluem AML (leucemia mielóide aguda), MDS (síndrome mielodisplásica), CMML (leucemia mielomonocítica crônica, CML (leucemia mielóide crônica) e o clínico de leucemia/linostomia t-all (T-alférmico-fiblástica/límfoma) que o Linosthoma (Linostica de Linóstica Clasteria), o diagnóstico de linossão/límfoma) que se encontras Tumores hematológicos e/ou a classificação de consenso internacional de neoplasias mielóides e leucemias agudas. Múltiplos participantes do mieloma que atendem aos critérios de diagnóstico do Grupo Internacional de Trabalho são elegíveis. Esses critérios de diagnóstico podem ser atendidos a qualquer momento durante o curso da malignidade do participante. A CML atípica não é um diagnóstico elegível.

Nota: Os relatórios de patologia são aceitáveis ​​para confirmar a elegibilidade.

Mutação de malignidade e requisitos de HLA:

• A detecção de pelo menos uma das mutações de TP53 ou RAS formadoras de neoepitopos que estão listadas na Tabela 3 na Oncologia Trusight (TSO) 500 Painel de sequenciamento (dispositivo NSR) é realizado no Laboratório de Patologia da NCI. As mutações Ras podem estar em NRAS, KRAS ou HRAS, pois esses oncogenes têm a mesma sequência de aminoácidos no local dos neoepitopos direcionados. É necessária uma frequência alélica variante (VAF) de pelo menos 5% para que uma mutação seja elegível. Esse critério pode ser atendido a qualquer momento dentro de 60 dias antes da afrese, independentemente da história do tratamento durante esse período de 60 dias. O DNA para sequenciamento vem da medula óssea.
• A presença do tipo HLA correto necessário para apresentar um dos neoepitopos direcionados, como mostrado na Tabela 3. Os dados de digitação de HLA de qualquer ponto de tempo antes da afrese podem ser usados ​​para atender a esse requisito.

Tabela 3: Requisitos de elegibilidade para a mutação direcionada e o tipo HLA

Mutação direcionada - TP53 R175H; HLA Type - A*02: 01

Mutação direcionada - TP53 Y220C; HLA Type - A*02: 01

Mutação direcionada - TP53 R248W; HLA Type - A*68: 01

Mutação direcionada - RAS G12V; HLA Type - A*11: 01

Mutação direcionada - RAS G12D; HLA Type - A*11: 01

Mutação direcionada - RAS G12D; HLA Type - C*08: 02

Mutação direcionada - RAS G12V; HLA Type - C*01: 02

Requisitos de carga de malignidade:

• Para AML e MDS, a porcentagem de mieloblastos da medula óssea deve ser> = 5% das células nucleadas no aspirado da medula óssea ou na biópsia. Os mieloblastos podem ser definidos pela imuno -histoquímica ou por manchas de citoquímica, incluindo, entre outros, mioloperoxidase.
• Para T-All, a porcentagem de explosão de células T da medula óssea deve ser> = 5% das células nucleadas no aspirado da medula óssea ou na biópsia. As células T podem ser definidas por citoquímica ou imuno -histoquímica ou citometria de fluxo.
• Para mieloma múltiplo, as células plasmáticas com um fenótipo consistente com mieloma múltiplo devem ser detectadas em qualquer frequência por citometria de fluxo de medula óssea multiparâmetro ou células plasmáticas totais devem ser pelo menos 6% na biópsia do núcleo da medula óssea ou no aspirado da medula óssea.
• Para CMML, a porcentagem de explosão da medula óssea (incluindo explosão monocítica) deve ser> = 6% das células nucleadas da medula óssea por citoquímica ou imuno -histoquímica de aspirado da medula óssea ou biópsia.
• Para a CML, a leucemia mensurável é definida como detecção molecular de BCR-ABL1 na proporção de> 1,0% para ABL1 ou outro gene de limpeza na escala internacional (IS) no sangue ou na medula óssea.

Critérios de tratamento prévio e categoria de risco de malignidade

- Os participantes com LMA, MDS, CML, CMML e T-All que não tiveram o transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas anteriores (AlloHSCT) devem não estar dispostas ou incapazes de sofrer allohsct.

NOTA: Não é possível submeter a aloHSCT pode ser devido à falta de acesso ao transplante ou não a atender aos critérios de elegibilidade do transplante em um ou mais centros de transplante em que o participante foi avaliado por um médico de transplante.

• Os participantes com LMA primária, secundária ou relacionada ao tratamento que não entraram em remissão após a terapia de indução são elegíveis, independentemente da história do allohsct.

• Síndrome mielodisplásica (MDS)

  • Os participantes com MDS devem ter tido MDs de alto ou alto risco, conforme determinado pelo IPSS-R ou IPSS-M (https://mds-risk-model.com) a qualquer momento.
  • Os participantes com SMD devem ter recebido tratamento anterior com pelo menos um dos seguintes: um agente hipometilador, quimioterapia citotóxica ou alohsct. Os participantes com MDS primário ou relacionado ao tratamento são elegíveis.
  • Os participantes com MDS/AML com TP53 mutados são elegíveis.
• Os participantes com CMML devem ter tido uma pontuação prognóstica de pontuação prognóstica específica do CMML (CPSS-MOL) de> = 2 (grupos intermediários-2 ou de alto risco) a qualquer momento e devem ter recebido pelo menos uma linha de tratamento sistêmico anterior, que poderia ter sido aloHSCT.

• Leucemia mielóide crônica (CML)

  • Os participantes com CML de fase crônica e uma história de resposta inadequada ou intolerância de 3 ou mais inibidores da tirosina quinase (TKIs) são elegíveis.
  • Além disso, os participantes que receberam pelo menos um de bosutinibe, dasatinibe ou nilotinibe, além de ponatinibe ou asciminibe, são elegíveis. Os participantes da fase acelerada ou crise de explosão são elegíveis se tiverem recebido pelo menos um TKI.
  • Os participantes que receberam um TCTH anterior são elegíveis, desde que tenham recebido pelo menos 2 TKIs e atendam a outros critérios de elegibilidade.
• Os participantes com T-All devem ter T-All que não entrou em CR com terapia de indução ou que recidivou.
• Os participantes com LMA recidivada que não conseguem se submeter a alohsct e atender a outros requisitos de elegibilidade são elegíveis.

• Mieloma múltiplo

  • Os participantes com mieloma múltiplo devem ter recebido pelo menos três regimes diferentes de tratamento sistêmico anteriores para mieloma múltiplo. Os participantes devem ter exposição prévia a um IMID como a lenalidomida, um inibidor de proteossomos e uma terapia com células T de carro-direcionador de BCMA, como anticorpo monoclonal ou anticorpo biespecífico.
  • Os participantes de mieloma múltiplo com histórico de allohsct são elegíveis
  • Os participantes com mieloma múltiplo também devem ter mieloma múltiplo mensurável

definido por pelo menos um dos critérios abaixo:

• M-proteína sérica maior ou igual a 1,0 g/dL.
• M-proteína da urina maior ou igual a 200 mg/24 h.
• Ensaio de cadeia leve livre sérica (FLC): o nível de FLC envolvido maior ou igual a 10 mg/dL (100 mg/L), desde que a proporção sérica FLC seja anormal.
• Um plasmacitoma comprovado por biópsia pelo menos 2,0 cm na maior dimensão.
• Biópsia do núcleo da medula óssea com células plasmáticas de 30% ou mais.

Outros critérios de inclusão

• Células de explosão <= 1% dos glóbulos brancos medidos por CBC e diferencial antes da aférese
• Células plasmáticas <= 1% dos glóbulos brancos, medidos por CBC e diferencial antes da apherese
• Os participantes devem estar dispostos a se submeter a cuidados da unidade de terapia intensiva, incluindo ventilação mecânica, se necessário
• Os participantes não devem ter recebido quimioterapia sistêmica por pelo menos 14 dias antes do início da quimioterapia ou aforesia do linfodepleto, e as toxicidades relacionadas à quimioterapia que não sejam citopenias devem ter se recuperado para o grau 0 ou 1 no momento da aferese. A única exceção é, se necessário, para controlar LMA, CML ou CMML, a hidroxiureia pode ser administrada até 7 dias antes da afrese.
• Os participantes que receberam o Allohsct devem ter recebido um transplante de um irmão totalmente correspondente ou doador não relacionado a 10/10 HLA.
• Os destinatários do allohsct devem estar pelo menos 100 dias após o transplante antes da aférese.
• Os sujeitos devem estar dispostos a ser co-rolados no protocolo NCI 03C0277 e 09C0161.
• A idade deve ter> = 18 e <= 75 anos
• Status de desempenho clínico do ECOG 0 ou 1

• Os participantes devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina:> = 8 g/dL sem transfusões de glóbulos vermelhos por 7 dias antes da verificação da contagem sanguínea
  • Plaquetas:> = 45.000/mcl sem suporte de transfusão nos 7 dias anteriores à verificação da contagem de sangue
  • Contagem absoluta de neutrófilos:> = 850/MCL sem administração de fatores de crescimento exógenos dentro dos 10 dias anteriores à verificação da contagem de sangue
  • Bilirrubina total: <= 2,0 mg/dl. Exceto para os participantes com a síndrome de Gilbert (que devem ter uma bilirrubina total <3 mg/dl)
  • A alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST): <= a 3 vezes o limite superior do normal institucional, a menos que o envolvimento do fígado por malignidade seja demonstrado. Se o envolvimento do fígado com a malignidade for detectado, ALT e AST devem ser <= 5 vezes o limite superior do normal
  • Creatinina sérica: <= 1,5 mg/dl
• Os participantes que receberam terapias anteriores de células T geneticamente engenhadas são elegíveis se pelo menos 180 dias tiverem passado entre a data da infusão e aférese anteriores das células T.
• A saturação do oxigênio do ar ambiente deve ser 93% ou mais
• As mulheres do potencial de criação de crianças (WOCBP) devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (dispositivo hormonal, intra-uterino [DIU], abstinência, esterilização cirúrgica), começando no momento da entrada de estudo, para a duração da terapia de estudo e 12 meses após a última dose de quimioterapia combinada. NOTA: O IOCBP é definido como qualquer pessoa que tenha experimentado menarca e que não passou por esterilização cirúrgica bem -sucedida ou que não seja pós -menopausa.

Os homens capazes de fadrinha devem concordar em usar um método eficaz de contracepção (barreira, esterilização cirúrgica, abstinência) durante o tratamento do estudo e por 4 meses após a última dose de quimioterapia combinada. Também recomendamos que esses homens com parceiros de potencial de gravidez solicitem que seus parceiros estejam em controle de natalidade altamente eficaz (dispositivo hormonal e intra -uterino [DIU], esterilização cirúrgica). Os homens capazes de pai um filho não devem congelar ou doar espermatozóides no mesmo período.

• Os participantes de enfermagem devem estar dispostos a interromper a amamentação desde o início do tratamento do estudo até 4 meses após a última dose do (s) medicamento (s) do estudo.
• O antígeno superficial da hepatite B e os testes de anticorpos do núcleo da hepatite B devem ser negativos. Se um desses testes for positivo, os participantes devem ter um teste de PCR no sangue negativo para a hepatite B se inscrever no estudo.
• O teste de anticorpos da hepatite C deve ser negativo. Se esse teste for positivo, os participantes devem ter um teste de PCR no sangue negativo para o RNA da hepatite C para se inscrever no estudo.
• Fração de ejeção cardíaca maior ou igual a 50% por ecocardiografia, sem evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo, conforme determinado por um ecocardiograma dentro de 30 dias antes da aférese.
• Todos os participantes devem estar dispostos a se submeter a biópsia/ aspirados da medula óssea obrigatória durante o estudo.
• Participantes com histórico de tabagismo de> 5 anos, um histórico de doença pulmonar, um histórico de allohsct ou sintomas pulmonares crônicos devem ser submetidos a testes de função pulmonar e têm uma capacidade prevista de Fev1> 50% prevista e difusa para monóxido de carbono> = 60%.

• Os indivíduos que receberam um TCTH alogênico anteriores não devem ter GVHD agudo (grau 0) e GVHD crônico ou GVHD crônico leve, conforme definido.

  -Nota: Os indivíduos com GVHD atendem aos critérios acima com terapia local (esteróides cutâneos tópicos, esteróides inalados e colírios) serão elegíveis.

• Os participantes em potencial devem concordar em permanecer a 1 hora de carro do Centro Clínico NIH a partir da data da alta inicial até que pelo menos 14 dias se passaram desde a infusão de células T durante o período de 14 dias.
• Capacidade do participante de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposto a assinar uma procuração durável.

Critérios de exclusão:

-Apenas para receptores de aloHSCT, os indivíduos que recebem qualquer medicamento imunossupressor sistêmico, incluindo corticosteróides, em doses de mais de 5 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 28 dias antes da afrese.

Nota: As preparações tópicas de corticosteróides aplicadas à pele, como soluções, cremes e pomadas. Os corticosteróides inalados são permitidos e os colírios corticosteróides são permitidos.

• Corticosteróides dados para qualquer indicação em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 14 dias antes da aférese ou do início da quimioterapia do protocolo.
• Os participantes com Síndromes de sobreposição de neoplasia MDS/mieloproliferativa não são elegíveis.
• Os participantes com leucemia promielocítica aguda não são elegíveis.
• Os participantes que receberam um transplante de irmãos ou haploidical não são elegíveis.
• Massas tumorais> = 10 cm no maior diâmetro
• A beta positiva de gonadotrofina beta (beta-hcg) ou teste de gravidez na urina no IOCBP realizada na triagem.
• Vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1/2 (htlv-1/ ii) positivo
• Infecção pelo HIV, medida pela soropositividade para o anticorpo do HIV.
• Participantes que requerem terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral na síndrome de órgão vital ou lise tumoral.
• Qualquer doença significativa que, na opinião do investigador principal, possa prejudicar a tolerância do participante do tratamento do estudo, avaliado pelo histórico médico, exame físico, avaliar as avaliações do laboratório de hepatoesplenomegalia e química.
• Os participantes com histórico de malignidade anterior são inelegíveis se a malignidade não estiver em remissão completa há pelo menos 2 anos ou se a malignidade anterior exigisse tratamento com cirurgia, radiação ou quimioterapia, incluindo terapia hormonal de manutenção, nos últimos 2 anos. Exceções a esse requisito são participantes que tiveram ressecção bem -sucedida dos seguintes tipos de câncer de pele: carcinoma basocelular não metastático ou carcinoma de células escamosas ou melanoma estágio 0.
• Infecções não controladas ativas suspeitas ou confirmadas definidas como febres> 38 graus nas últimas 24 horas sem uma fonte não infecciosa conhecida ou participantes que requerem antibióticos intravenosos quando antibióticos intravenosos são administrados por menos de 72 horas.
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