Autologe T-Zellen mit retroviralen Vektoren, die TCRs für Teilnehmer-spezifische Neoantigene bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten exprimieren

• Einschlusskriterien:

Anforderungen an die Malignitätsdiagnose:

-Eligible diagnoses include AML (acute myeloid leukemia), MDS (myelodysplastic syndrome), CMML(chronic myelomonocytic leukemia), CML (chronic myeloid leukemia), and T-ALL (T-acute lymphoblastic leukemia/lymphoma) meeting standard diagnostic criteria as described in the 5th edition World Health Organization Classification of Hämatologische Tumoren und/oder die internationale Konsensklassifizierung von myeloischen Neoplasien und akuten Leukämien. Multiple Myelom -Teilnehmer, die die diagnostischen Kriterien der internationalen Arbeitsgruppe erfüllen, sind berechtigt. Diese diagnostischen Kriterien können jederzeit im Verlauf der Malignität des Teilnehmers erfüllt werden. Atypische CML ist keine förderfähige Diagnose.

Hinweis: Pathologieberichte sind akzeptabel, um die Berechtigung zu bestätigen.

Malignitätsmutation und HLA -Anforderungen:

• Die Nachweis von mindestens einer der Neoepitop-bildenden TP53- oder RAS-Mutationen, die in Tabelle 3 in der im NCI-Labor der Pathologie durchgeführten TSO-Sequenzierung (NSR-Gerät) aufgeführt sind, ist erforderlich. Ras -Mutationen können in NRAS, KRAS oder HRAs vorliegen, da diese Onkogene die gleiche Aminosäuresequenz am Ort der gezielten Neoepitope aufweisen. Eine Varianten -Allelfrequenz (VAF) von mindestens 5% ist erforderlich, damit eine Mutation in Frage kommt. Dieses Kriterium kann jederzeit innerhalb von 60 Tagen vor der Apherese unabhängig von der Behandlungsgeschichte in diesem Zeitraum von 60 Tagen erfüllt werden. Die DNA für die Sequenzierung stammt aus dem Knochenmark.
• Das Vorhandensein des korrekten HLA-Typs, der für eine der gezielten Neoepitope erforderlich ist, wie in Tabelle 3 gezeigt. HLA-Tippdaten aus jedem Zeitpunkt vor der Apherese können verwendet werden, um diese Anforderung zu erfüllen.

Tabelle 3: Berechtigungsanforderungen für die gezielte Mutation und den HLA -Typ

Gezielte Mutation - TP53 R175H; HLA -Typ - A*02: 01

Gezielte Mutation - TP53 Y220C; HLA -Typ - A*02: 01

Gezielte Mutation - TP53 R248W; HLA -Typ - A*68: 01

Gezielte Mutation - Ras G12V; HLA -Typ - a*11: 01

Gezielte Mutation - Ras G12D; HLA -Typ - a*11: 01

Gezielte Mutation - Ras G12D; HLA -Typ - C*08: 02

Gezielte Mutation - Ras G12V; HLA -Typ - C*01: 02

Anforderungen an die Malignitätsbelastung:

• Für AML und MDS muss der Prozentsatz des Knochenmarks myeloblasten> = 5% der kernhaltigen Zellen in Knochenmarkaspirat oder Biopsie sein. Myeloblasten können durch Immunhistochemie oder durch Cytochemie -Flecken definiert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myeloperoxidase.
• Für T-All muss der Prozentsatz des Knochenmark-T-Zell-Explosions> = 5% der kernhaltigen Zellen entweder in Knochenmarkaspirat oder in Biopsie sein. T -Zellen können durch Cytochemie oder Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie definiert werden.
• Für ein multiple Myelom müssen Plasmazellen mit einem mit einem multiplen Myelom übereinstimmenden Phänotyp bei jeder Frequenz durch Multiparameter -Knochenmarkdurchflusszytometrie oder Gesamtplasmazellen bei Knochenmarkkernbiopsie oder Knochenmarkaspirat mindestens 6% erfasst werden.
• Für CMML muss der Prozentsatz der Knochenmarke (einschließlich monozytischer Explosionsäquivalent)> = 6% der Knochenmarkszellen durch Cytochemie oder Immunhistochemie von Knochenmarkaspirat oder Biopsie sein.
• Bei CML wird eine messbare Leukämie als molekularer Nachweis von BCR-ABL1 in einem Verhältnis von> 1,0% zu ABL1 oder einem anderen Haushaltsgen auf der internationalen Skala (IS) im Blut oder in Knochenmark definiert.

Kriterien der früheren Behandlungs- und Risikokategorie bei Malignität

- Teilnehmer mit AML, MDS, CML, CMML und T-All, die keine frühere allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allohsct) hatten, müssen nicht bereit oder nicht in der Lage sein, Allohsct zu unterziehen.

HINWEIS: Es kann nicht auf einen mangelnden Zugang zu Transplantationen zurückzuführen sein oder nicht zu erfüllen, was die Transplantationsberechtigungskriterien in einem oder mehreren Transplantationszentren nicht erfüllt, in denen der Teilnehmer von einem Transplantatarzt bewertet wurde.

• Teilnehmer mit primärer, sekundärer oder behandlungsbedingter AML, die nach der Induktionstherapie nicht in die Remission geraten, sind unabhängig von der Vorgeschichte von AllohsCT in Frage kommen.

• Myelodysplastic Syndrom (MDS)

  • Teilnehmer mit MDS müssen zu jedem Zeitpunkt ein hohes oder sehr hohes Risiko-MDS hatten, wie von IPSS-R oder IPSS-M (https://mds-risk-Model.com) festgelegt.
  • Teilnehmer mit MDS müssen eine frühere Behandlung mit mindestens einer der folgenden: ein Hypomethylierungsmittel, eine zytotoxische Chemotherapie oder Allohsct erhalten haben. Teilnehmer mit primären oder behandlungsbedingten MDs sind berechtigt.
  • Teilnehmer mit MDS/AML mit mutiertem TP53 sind berechtigt.
• Teilnehmer mit CMML müssen zu jedem Zeitpunkt einen CMML-spezifischen prognostischen Scoring-System-Molekular-Score (CPSS-MOL) von> = 2 (Zwischenrisikoproppen mit hohem Risiko) erhalten haben und müssen mindestens eine Zeile früherer systemischer Behandlung erhalten haben, was Allohsct hätte sein können.

• Chronische myeloische Leukämie (CML)

  • Teilnehmer mit chronischer Phase -CML und eine Vorgeschichte unzureichender Reaktion auf oder Intoleranz von 3 oder mehr Tyrosinkinase -Inhibitoren (TKIs) sind berechtigt.
  • Darüber hinaus sind Teilnehmer, die neben Ponatinib oder Asciminib mindestens einen von Bosutinib, Dasatinib oder Nilotinib erhalten haben, entweder zu Ponatinib oder Asciminib. Teilnehmer an beschleunigten Phasen- oder Explosionskrise sind berechtigt, wenn sie mindestens einen TKI erhalten haben.
  • Teilnehmer, die einen früheren HSCT erhalten haben, sind berechtigt, sofern sie auch mindestens 2 TKIs erhalten haben und andere Zulassungskriterien erfüllen.
• Teilnehmer mit T-All müssen T-All haben, die nicht mit Induktionstherapie in CR gegangen sind oder eine Rückfälle haben.
• Teilnehmer mit rezidiviertem AML, die sich nicht in der Lage sind, Allohsct zu unterziehen und andere Anforderungen an die Berechtigung zu erfüllen, sind berechtigt.

• Multiples Myelom

  • Teilnehmer mit mehreren Myelomen müssen mindestens 3 verschiedene vorherige systemische Behandlungsschemata für multiple Myelom erhalten haben. Die Teilnehmer müssen sich vorher gegenüber einem IMID wie Lenalidomid, einem Proteosomeninhibitor und einer BCMA-Targeting-CAR-T-Zell-Therapie wie monoklonalem Antikörper oder bispezifischer Antikörper ausgesetzt haben.
  • Multiple Myelom -Teilnehmer mit Allohsct sind berechtigt
  • Teilnehmer mit mehreren Myelom müssen auch messbares multiple Myelom haben

definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:

• Serum M-Protein größer oder gleich 1,0 g/dl.
• Urin M-Protein größer oder gleich 200 mg/24 h.
• Serumfreie leichte Kette (FLC) Assay: Beinhaltet FLC -Spiegel größer oder gleich 10 mg/dl (100 mg/l), vorausgesetzt, das Serum -FLC -Verhältnis ist abnormal.
• Ein Biopsie-proven-Plasmazytom in der größten Dimension.
• Knochenmark -Kernbiopsie mit 30% oder mehr Plasmazellen.

Andere Einschlusskriterien

• Explosionszellen <= 1% der weißen Blutkörperchen, gemessen durch CBC und Differential vor der Apherese
• Plasmazellen <= 1% der weißen Blutkörperchen, gemessen durch CBC und Differential vor der Apherese
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, eine intensive Pflegeeinheit zu unterziehen, einschließlich der mechanischen Belüftung, falls erforderlich
• Die Teilnehmer dürfen mindestens 14 Tage vor Beginn der Lymphodepleting-Chemotherapie oder -A-Apherese keine systemische Chemotherapie erhalten haben, und andere Toxizitäten im Zusammenhang mit Chemotherapie als Zytopenien müssen sich zum Zeitpunkt der Apherese bis zum Grad 1 oder Grad 1 erholt haben. Die einzige Ausnahme ist bei Bedarf, um AML, CML oder CMML zu kontrollieren. Hydroxyharnstoff kann bis zu 7 Tage vor der Apherese verabreicht werden.
• Teilnehmer, die AllohSCT erhalten haben, müssen eine Transplantation entweder von einem vollständig übereinstimmenden Geschwister oder 10/10 HLA-Match-nicht verwandten Spender erhalten haben.
• Die Empfänger von allohsct müssen mindestens 100 Tage nach der Transplantation vor der Apherese sein.
• Die Probanden müssen bereit sein, auf dem NCI-Protokoll 03C0277 und 09C0161 zusammengeführt zu werden.
• Das Alter muss> = 18 und <= 75 Jahre alt sein
• Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1

• Die Teilnehmer müssen eine angemessene Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin:> = 8 g/dl ohne rote Blutkörperchentransfusionen für 7 Tage vor der Blutanzahlprüfung
  • Blutplättchen:> = 45.000/mcl ohne Transfusionsunterstützung in den 7 Tagen vor der Blutzahlprüfung
  • Absolute Neutrophilenanzahl:> = 850/mcl ohne exogene Wachstumsfaktorverabreichung innerhalb der 10 Tage vor der Blutanzahlprüfung
  • Gesamtbilirubin: <= 2,0 mg/dl. Mit Ausnahme von Teilnehmern mit Gilberts Syndrom (die ein totales Bilirubin <3 mg/dl haben müssen)
  • Alanin -Transaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST): <= bis dreimal so hoch wie die obere Grenze des institutionellen Normalwerts, es sei denn, die Leberbeteiligung durch Malignität wird nachgewiesen. Wenn die Leberbeteiligung an der Malignität nachgewiesen wird
  • Serumkreatinin: <= 1,5 mg/dl
• Teilnehmer, die zuvor gentechnisch veränderte T-Zell-Therapien erhalten haben, sind in Frage kommen, wenn mindestens 180 Tage zwischen dem Datum der früheren T-Zell-Infusion und der Apherese verstrichen sind.
• Raumluft -Sauerstoffsättigung muss 93% oder mehr betragen
• Frauen mit kindhaltigem Potenzial (WOCBP) müssen zustimmen, eine hochwirksame Empfängnisverhütung (hormonell, intrauterines Gerät [IUP], Abstinenz, chirurgische Sterilisation) ab dem Zeitpunkt des Studieneintritts, zur Dauer der Studientherapie und 12 Monate nach der letzten Dosis einer kombinierten Chemotherapie zu verwenden. Hinweis: IOCBP ist definiert als eine Person, die Menarche erlebt hat und die keine erfolgreiche chirurgische Sterilisation unterzogen hat oder die nicht nach der Menopause ist.

Männer, die Kinder in der Lage sind, Kinder zu haben, müssen zustimmen, eine wirksame Verhütungsmethode (Barriere, chirurgische Sterilisation, Abstinenz) für die Dauer der Studienbehandlung und 4 Monate nach der letzten Dosis einer kombinierten Chemotherapie anzuwenden. Wir werden diesen Männern mit Partnern mit gebärztem Potenzial auch empfehlen, ihre Partner zu bitten, eine hochwirksame Geburtenkontrolle (Hormonal, intrauterines Gerät [IUP], chirurgische Sterilisation) zu haben. Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu Vater, darf innerhalb des gleichen Zeitraums nicht einfrieren oder Sperma spenden.

• Die Pflegeteilnehmer müssen bereit sein, das Stillen von der Initiierung der Studienbehandlung bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente abzubrechen.
• Hepatitis B -Oberflächenantigen und Hepatitis -B -Kern -Antikörper -Tests müssen negativ sein. Wenn einer dieser Tests positiv ist, müssen die Teilnehmer einen negativen Blut -PCR -Test für Hepatitis B haben, um sich in der Studie anzumelden.
• Der Hepatitis -C -Antikörper -Test muss negativ sein. Wenn dieser Test positiv ist, müssen die Teilnehmer einen negativen Blut -PCR -Test für Hepatitis -C -RNA -RNA in der Studie haben.
• Herzausspritzungsfraktion von größer als oder gleich 50% durch Echokardiographie ohne Hinweise auf hämodynamisch signifikanten Perikardguss, wie durch ein Echokardiogramm innerhalb von 30 Tagen vor der Apherese bestimmt.
• Alle Teilnehmer müssen bereit sein, während der Studie eine obligatorische Knochenmarkbiopsie/ Aspiraten zu unterziehen.
• Teilnehmer mit Zigarettenrauchen von> 5 Packjahren, eine Vorgeschichte von Lungenerkrankungen, eine Vorgeschichte von Allohsct oder chronische Lungensymptome müssen sich Lungenfunktionstests durchlaufen und eine vorhersehbare und diffuse Kapazität von FEV1> 50% für Kohlenstoffmonoxid> = 60%.

• Probanden, die eine frühere allogene HSCT erhalten haben, müssen keine akute GVHD (Grad 0) und kein chronisches GVHD oder kein mildes chronisches GVHD wie definiert haben.

  -Wenn Sie die oben genannten Kriterien mit lokaler Therapie (topische Hautsteroide, inhalierte Steroide und Augentropfen) erfüllen.

• Die potenziellen Teilnehmer müssen sich einig sein, innerhalb von 1-stündiger Antrieb des NIH Clinical Center ab dem Datum der Erstentladung zu bleiben, bis sich seit mindestens 14 Tagen seit dem Zeitraum von T-Zellinfusion abgelaufen ist.
• Fähigkeit des Teilnehmers, zu verstehen, und die Bereitschaft, ein schriftliches Dokument für die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Bereit, eine dauerhafte Kraft des Anwalts zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

-Nur für AllohSCT -Empfänger erhielten Probanden innerhalb von 28 Tagen vor der Apherese systemische immunsuppressive Medikamente, einschließlich Kortikosteroiden in Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder gleichwertig.

Hinweis: Die auf die Haut angewendeten topischen Kortikosteroid -Zubereitungen sind zulässig. Inhalierte Kortikosteroide sind erlaubt und Kortikosteroid -Augentropfen sind erlaubt.

• Kortikosteroide, die für eine Indikation bei Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder gleichwertig innerhalb von 14 Tagen vor Apherese oder Beginn der Protokollchemotherapie angegeben sind.
• Teilnehmer mit MDS/Myeloproliferativen Neoplasie -Überlappungssyndromen sind nicht berechtigt.
• Teilnehmer mit akuter promyelozytischer Leukämie sind nicht berechtigt.
• Teilnehmer, die eine falsch angepasste Geschwister oder eine haploidentische Transplantation erhalten haben, sind nicht berechtigt.
• Tumormassen> = 10 cm im größten Durchmesser
• Positive Beta-Humanchorion-Gonadotropin (Beta-HCG) -Serum- oder Urinschwangerschaftstest in IOCBP, die beim Screening durchgeführt wurden.
• Humaner T-Zell-Lymphotrop-Virus Typ 1/2 (HTLV-1/ II) positiv
• HIV -Infektion, gemessen durch Seropositivität für HIV -Antikörper.
• Teilnehmer, die eine dringende Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten auf das Vitalorgan- oder Tumor -Lyse -Syndrom benötigen.
• Jede signifikante Krankheit, die nach Ansicht des Hauptforschers die Toleranz des Teilnehmers der Studienbehandlung beeinträchtigen kann, wie durch Krankengeschichte, körperliche Untersuchung, Bewertung von Hepatosplenomegalie und Bewertungen des Chemie -Labors bewertet.
• Teilnehmer mit einer früheren Malignität sind nicht berechtigt, wenn die Malignität seit mindestens 2 Jahren nicht vollständiger Remission war oder wenn die frühere Malignität in den letzten 2 Jahren in den letzten 2 Jahren eine Behandlung mit Operation, Strahlung oder Chemotherapie, einschließlich hormoneller Therapie, behandelt hat. Ausnahmen von dieser Anforderung sind Teilnehmer, bei denen die folgenden Arten von Hautkrebs erfolgreich waren: nicht -metastasiertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom im Stadium 0.
• Verdächtige oder bestätigte aktive unkontrollierte Infektionen, die innerhalb der letzten 24 Stunden als Fieber von> 38 Grad definiert sind, ohne eine bekannte nicht-infektiöse Quelle oder Teilnehmer, die intravenöse Antibiotika benötigen, wenn intravenöse Antibiotika über weniger als 72 Stunden verabreicht wurden.
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