Аутологичные Т-клетки, трансдуцированные ретровирусными векторами, экспрессирующими TCR для неоантигенов, специфичных для участников, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями

• Критерии включения:

Требования к диагностике злокачественных новообразований:

-Лым диагнозы включают AML (острый миелоидный лейкоз), MDS (миелодиспластический синдром), CMML (хронический миеломоноцитарная лейкоза), CML (хронический миелоидный лейкоз) и T-All (T-Acute Lymphoblastic Leakemia/Lymphoma). Гематологические опухоли и/или международная консенсусная классификация миелоидных новообразований и острых лейкозов. Множественные участники миеломы, соответствующие диагностическим критериям международной рабочей группы, имеют право. Эти диагностические критерии можно соответствовать в любое время в течение злокачественного новообразования участника. Атипичный CML не является подходящим диагнозом.

Примечание. Отчеты о патологии приемлемы для подтверждения права на участие.

Мутация злокачественных новообразований и требования HLA:

• Не требуется обнаружение, по крайней мере, одной из неэпитопных мутаций TP53 или RAS, которые перечислены в таблице 3 в Trusight Oncology (TSO) 500 панели 500 (устройство NSR), выполненное в лаборатории патологии NCI. Мутации RAS могут быть в NRA, KRAS или HRA, так как эти онкогены имеют одинаковую аминокислотную последовательность в месте целевых неоэпитопов. Для того, чтобы мутация имела право на участие в варианте аллеля (VAF) не менее 5%. Этот критерий можно соответствовать в любое время в течение 60 дней до афереза ​​независимо от истории лечения в течение этого 60-дневного периода. ДНК для секвенирования поступает из костного мозга.
• Наличие правильного типа HLA, необходимого для представления одного из целевых неоэпитопов, как показано в таблице 3. Данные типирования HLA из любого времени до афереза ​​могут использоваться для удовлетворения этого требования.

Таблица 3: Требования к приемлемости для целевой мутации и типа HLA

Целевая мутация - TP53 R175H; HLA -тип - A*02: 01

Целевая мутация - TP53 Y220C; HLA -тип - A*02: 01

Целевая мутация - TP53 R248W; Тип HLA - A*68: 01

Целевая мутация - Ras G12V; Тип HLA - A*11: 01

Целевая мутация - RAS G12D; Тип HLA - A*11: 01

Целевая мутация - RAS G12D; Тип HLA - C*08: 02

Целевая мутация - Ras G12V; Тип HLA - C*01: 02

Требования на бремя злокачественности:

• Для AML и MDS процент миелобластов костного мозга должен быть> = 5% зародышевых клеток либо в аспирате костного мозга, либо в биопсии. Миелобласты могут быть определены с помощью иммуногистохимии или цитохимических пятен, включая, помимо прочего, миелопероксидазу.
• Для T-ALL процент взрыва костного мозга должен быть> = 5% зародышевых клеток в аспирате костного мозга или биопсии. Т -клетки могут быть определены с помощью цитохимии или иммуногистохимии или проточной цитометрии.
• Для множественной миеломы плазматические клетки, имеющие фенотип, в соответствии с множественной миеломой, должны быть обнаружены на любой частоте с помощью многопараметрической проточной цитометрии костного мозга или общего плазматического клеток, которые должны составлять не менее 6% при биопсии ядра костного мозга или аспирата костного мозга.
• Для CMML процентное содержание костного мозга (включая моноцитарный эквивалент взрыва) должен быть> = 6% зародышевых клеток костного мозга с помощью цитохимии или иммуногистохимии аспирата или биопсии костного мозга.
• Для измеримой CML лейкоз определяется как молекулярное обнаружение BCR-ABL1 в соотношении> 1,0% к ABL1 или другому гену домашнего хозяйства в международном масштабе (IS) в крови или костном мозге.

Злокачественные критерии категории лечения и риска

- Участники с AML, MDS, CML, CMML и T-ALL, которые не имели предшествующей аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ALLOHSCT), должны не желать или неспособны подвергаться AlloHSCT.

Примечание. Невозможно пройти AlloHSCT может быть связано с отсутствием доступа к трансплантации или не отвечающим критериям приемлемости трансплантации в одном или нескольких центрах трансплантации, где участник был оценен врачом по трансплантации.

• Участники с первичным, вторичным или связанным с лечением ОМЛ, которые не входили в ремиссию после индукционной терапии, имеют право независимо от истории Allohsct.

• Миелодиспластический синдром (MDS)

  • Участники с MDS, должно быть, имели MDS с высоким или очень высоким риском, как определено IPSS-R или IPSS-M (https://mds-risk-model.com) в любой момент времени.
  • Участники с MDS должны были получить предыдущее лечение, по крайней мере, одним из следующих: гипометилирующий агент, цитотоксическая химиотерапия или Allohsct. Участники с первичным или связанным с лечением MDS имеют право.
  • Участники с MDS/AML с мутированным TP53 имеют право.
• Участники с CMML должны были иметь CMML-специфическую прогностическую оценку системы молекулярной (CPSS-MOL) из> = 2 (группы промежуточного 2 или высокого риска) в любой момент времени и, должно быть, получили как минимум одну линию предыдущего системного лечения, которая могла быть AllOHSCT.

• Хронический миелоидный лейкоз (CML)

  • Участники с хронической фазой CML и историей неадекватной реакции или непереносимости 3 или более ингибиторов тирозинкиназы (TKI) имеют право.
  • Кроме того, участники, получившие по крайней мере один из босутиниба, дасатиниба или нилотиниба, в дополнение к понатинибу или асциминибу, имеют право. Участники ускоренной фазы или взрывного кризиса имеют право, если они получили хотя бы один TKI.
  • Участники, получившие предыдущий HSCT, имеют право, если они также получили не менее 2 TKI и соответствуют другим критериям приемлемости.
• Участники с T-All должны иметь T-All, который не входил в CR с индукционной терапией или которые рецидивировали.
• Участники с рецидивом AML, которые не могут подвергаться AlloHSCT и соответствовать другим требованиям приемлемости, имеют право.

• Множественная миелома

  • Участники с множественной миеломой, должно быть, получили не менее 3 различных предыдущих системных схем лечения для множественной миеломы. Участники должны иметь предварительное воздействие IMID, такого как леналидомид, ингибитор протеосомы и терапия CAR CAR, такая как моноклональное антитело или бипецифическое антитело.
  • Множественные участники миеломы с историей Allohsct имеют право на участие в
  • Участники с множественной миеломой также должны иметь измеримую множественную миелому

определяется по крайней мере одним из критериев ниже:

• Сывороточный M-белок больше или равен 1,0 г/дл.
• Моча М-белок больше или равен 200 мг/24 ч.
• Анализ без сыворотки легкой цепи (FLC): Уровень FLC больше или равен 10 мг/дл (100 мг/л) при условии, что сывороточное соотношение FLC является аномальным.
• Проверенная биопсия плазмоцитома не менее 2,0 см в наибольшем измерении.
• Биопсия ядра костного мозга с 30% или более плазматическими клетками.

Другие критерии включения

• Бластовые клетки <= 1% лейкоцитов, измеряемых CBC и дифференциалом перед аферезом
• Плазматические клетки <= 1% лейкоцитов, измеренных CBC и дифференциалом перед аферезом
• Участники должны быть готовы подвергнуться уходу за интенсивной терапией, включая вентиляцию механической
• Участники не должны были получать системную химиотерапию в течение как минимум за 14 дней до начала химиотерапии или афереза ​​лимфодеплетирования, а токсичность, связанная с химиотерапией, помимо цитопении, должны были восстановиться до уровня 0 или 1 степени ко времени афереза. Единственное исключение, если необходимо для контроля AML, CML или CMML, гидроксиочевина может быть введена за 7 дней до афереза.
• Участники, получившие Allohsct, должны были получить пересадку от полностью соответствующего брата или сестра или 10/10 не связанного с HLA, несвязанным донором.
• Получатели AlloHSCT должны быть не менее чем на 100 дней после трансплантации перед аферезом.
• Субъекты должны быть готовы быть в соратнике по протоколу NCI 03C0277 и 09C0161.
• Возраст должен быть> = 18 и <= 75 лет
• Статус клинической эффективности ECOG 0 или 1

• Участники должны иметь адекватную функцию органа, как определено ниже:

  • Гемоглобин:> = 8 г/дл без переливаний эритроцитов в течение 7 дней до проверки крови
  • Тромбоциты:> = 45 000/MCL без поддержки переливания за 7 дней до проверки количества крови
  • Абсолютное количество нейтрофилов:> = 850/MCL без экзогенного введения фактора роста в течение 10 дней до проверки крови
  • Всего билирубин: <= 2,0 мг/дл. За исключением участников с синдромом Гилберта С., который должен иметь общий билирубин <3 мг/дл)
  • Аланин -трансаминаза (ALT) и аспартат -трансаминаза (AST): <= до 3 раза превышает верхний предел институционального нормального, если не продемонстрировано вовлечение печени путем злокачественности. Если обнаружено участие печени со злокачественными новообразованиями, ALT и AST должны быть <= 5 раз превышают верхний предел нормального
  • Креатинин сыворотки: <= 1,5 мг/дл
• Участники, которые получали предварительную генетически инженерную Т-клеточную терапию, имеют право, если между датой предыдущей Т-клеточной инфузии и аферезом прошло не менее 180 дней.
• Насыщение воздушного кислорода в помещении должно быть на 93% или выше
• Женщины детского потенциала (WOCBP) должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональное, внутриутробное устройство [IUD], воздержание, хирургическое стерилизация), начиная с момента прохождения исследования, для продолжительности учебной терапии и через 12 месяцев после последней дозы комбинированной химиотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ: IOCBP определяется как любой человек, который пережил менархе и который не подвергся успешной хирургической стерилизации или не является постменопаузалом.

Мужчины, способные к отцу, должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции (барьер, хирургическая стерилизация, воздержание) в течение продолжительности лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы комбинированной химиотерапии. Мы также будем рекомендовать этим мужчинам с партнерами по детородному потенциалу попросить своих партнеров оказаться в высокоэффективном контроле рождаемости (гормональное, внутриматочное устройство [IUD], хирургическая стерилизация). Мужчины, способные отцу, не должны заморозить или пожертвовать сперму в течение того же периода.

• Участники сестринского дела должны быть готовы прекратить грудное вскармливание от начала лечения в течение 4 месяцев после последней дозы препарата (ы) исследования.
• Гепатит В -поверхностный антиген и тесты на антитела к гепатиту В должны быть отрицательными. Если какие -либо из этих тестов являются положительными, участники должны провести отрицательный тест на ПЦР в крови для гепатита В для регистрации на исследование.
• Тест на антитела к гепатиту С должен быть отрицательным. Если этот тест является положительным, участники должны провести отрицательный тест ПЦР в крови на РНК гепатита С для регистрации в исследовании.
• Фракция выброса сердца больше или равна 50% с помощью эхокардиографии без признаков гемодинамически значимого выпота перикарда, определяемого эхокардиограммой в течение 30 дней до афереза.
• Все участники должны быть готовы пройти обязательную биопсию/ аспиратов костного мозга во время исследования.
• Участники с курением сигарет> 5 упаковок, в анамнезе легочной болезни, в анамнезе AlloHSCT или хронических легочных симптомах должны пройти тестирование легочной функции и иметь прогнозируемую FEV1> 50% и диффундирующую способность для моноксида углерода> = 60%.

• Субъекты, которые получали предыдущий аллогенный HSCT, не должны иметь (степень 0) острой GVHD и не было, как определено.

  --Нота: субъекты с GVHD, соответствующие вышеуказанным критериям с местной терапией (местные кожные стероиды, вдыхаемые стероиды и глазные капли) будут иметь право.

• Потенциальные участники должны согласиться остаться в течение 1 часа езды в клиническом центре NIH с даты первоначального выписки до тех пор, пока не пройдут не менее 14 дней с момента инфузии Т-клеток в течение 14-дневного периода.
• Способность участника понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Готовы подписать долгосрочную доверенность.

Критерии исключения:

-Только для реципиентов AlloHSCT субъекты, получающие какие -либо системные иммуносупрессивные препараты, включая кортикостероиды в дозах более 5 мг/день преднизоном или эквивалент в течение 28 дней до афереза.

ПРИМЕЧАНИЕ. Актуальные препараты кортикостероидов, применяемые к коже, такие как растворы, кремы и мази разрешены. Вдыхаемые кортикостероиды допускаются, а кортикостероидные глазные капли допускаются.

• Кортикостероиды, приведенные для каких -либо указаний в дозах, более 5 мг/день преднизона или эквивалент в течение 14 дней до афереза ​​или начала химиотерапии протокола.
• Участники с синдромами перекрытия MDS/миелопролиферативной неоплазии не имеют права.
• Участники с острым промилоцитарным лейкозом не имеют права.
• Участники, получившие неправильно сопоставленную сестру или гаплоигнатную трансплантацию, не имеют права.
• Массы опухолей> = 10 см в наибольшем диаметре
• Положительный бета-хорионный гонадотропин (бета-ХКГ) сыворотка или тест на беременность в моче в МОКБП проводилось при скрининге.
• Т-клеточный лимфотропный вирус человека типа 1/2 (HTLV-1/ II) положительный
• ВИЧ -инфекция, измеренная серопозитивностью для ВИЧ -антитела.
• Участники, которые требуют срочной терапии из -за массового воздействия опухоли на жизненно важный орган или синдром лизиса опухоли.
• Любая значительная болезнь, которая, по мнению главного исследователя, может ухудшить толерантность к лечению участника, что оценивается в историю болезни, физическое обследование, оценку гепатоспленомегалии и лабораторные оценки химии.
• Участники с историей предыдущего злокачественного новообразования не имеют права, если злокачественная опухоль не была полной ремиссии в течение не менее 2 лет или если предыдущая злокачественная опухоль требовала лечения хирургией, облучением или химиотерапией, включая поддерживающую гормональную терапию, за последние 2 года. Исключениями из этого требования являются участники, у которых была успешная резекция следующих типов рака кожи: неметастатическая базально -клеточная карцинома или плоскоклеточный рак или меланома стадии 0.
• Подозреваемые или подтвержденные активные неконтролируемые инфекции, определяемые как лихорадки> 38 градусов в течение последних 24 часов без известного неинфекционного источника или участников, нуждающихся в внутривенных антибиотиках, когда внутривенные антибиотики вводились менее 72 часов.
• Активи