Autologiset T-solut, jotka on transdusoitu retrovirusvektoreilla, jotka ekspressoivat TCR: ää osallistujaspesifisille neoantigeeneille potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia

• Sisällyttämiskriteerit:

Pahanlaatuisuuden diagnoosivaatimukset:

-Kalvokkeita sisältävät AML (akuutti myeloidileukemia), MDS (myelodysplastinen oireyhtymä), CMML (krooninen myelomonosyyttinen leukemia), CML (krooninen myeloidinen leukemia) ja T-ALL (T-akuutti lymfoblastinen leukemia/lymfooma) -tapahtuman standardiagnostic-kriteerit. Hematologiset kasvaimet ja/tai myeloidisten kasvaimien ja akuutin leukemian kansainvälinen konsensusluokitus. Useat myelooman osallistujat, jotka täyttävät kansainväliset työryhmän diagnostiset kriteerit, ovat kelvollisia. Nämä diagnostiset kriteerit voidaan täyttää milloin tahansa osallistujan pahanlaatuisuuden aikana. Epätyypillinen CML ei ole tukikelpoinen diagnoosi.

Huomaa: Patologiaraportit ovat hyväksyttäviä kelpoisuuden vahvistamiseksi.

Pahanlaatuisuuden mutaatio ja HLA -vaatimukset:

• Ainakin yhden neoepitoopia muodostavien TP53- tai RAS-mutaatioiden havaitseminen, jotka on lueteltu taulukossa 3 TRUSIGHT-onkologiassa (TSO) 500 sekvensointipaneeli (NSR-laite), joka suoritetaan patologian NCI-laboratoriossa. RAS -mutaatiot voivat olla NRA: ssa, KRAS: ssä tai HRA: ssa, koska näillä onkogeeneillä on sama aminohapposekvenssi kohdennettujen neoepitoopien sijainnissa. Vähintään 5%: n variantti -alleelitaajuus (VAF) vaaditaan mutaation kelpoiseksi. Tämä kriteeri voidaan täyttää milloin tahansa 60 päivän kuluessa ennen afereiaa hoitohistoriasta riippumatta tämän 60 päivän ajanjakson aikana. DNA sekvensointia varten tulee luuytimestä.
• Oikean HLA-tyypin läsnäolo, joka tarvitaan yhden kohdennetuista neoepitoopista, kuten taulukossa 3 esitetään. HLA-kirjoitustiedot mistä tahansa aikapisteestä ennen afereesia voidaan käyttää tämän vaatimuksen täyttämiseen.

Taulukko 3: Kohdennetun mutaation ja HLA -tyypin kelpoisuusvaatimukset

Kohdennettu mutaatio - TP53 R175H; HLA -tyyppi - A*02: 01

Kohdennettu mutaatio - TP53 Y220C; HLA -tyyppi - A*02: 01

Kohdennettu mutaatio - TP53 R248W; HLA -tyyppi - A*68: 01

Kohdennettu mutaatio - RAS G12V; HLA -tyyppi - A*11: 01

Kohdennettu mutaatio - RAS G12D; HLA -tyyppi - A*11: 01

Kohdennettu mutaatio - RAS G12D; HLA -tyyppi - C*08: 02

Kohdennettu mutaatio - RAS G12V; HLA -tyyppi - C*01: 02

Pahanlaatuisuuden taakan vaatimukset:

• AML: n ja MDS: n luuytimen myeloblastiprosentin on oltava> = 5% nukloituneista soluista joko luuytimen aspiraatissa tai biopsiassa. Myeloblastit voidaan määritellä immunohistokemialla tai sytokemian tahroilla, mukaan lukien, mutta rajoittumatta myeloperoksidaasi.
• T-ALL: lle luuytimen T-solujen räjähdysprosentin on oltava> = 5% nukloituneista soluista joko luuytimen aspiraatissa tai biopsiassa. T -solut voidaan määritellä sytokemialla tai immunohistokemialla tai virtaussytometrialla.
• Multipleyelooman kannalta plasmasolut, joilla on fenotyyppi, joka on yhdenmukainen multippelien myelooman kanssa, on havaittava missä tahansa taajuudella multipaametrin luuytimen virtaussytometrian tai kokonaisplasmasolujen on oltava vähintään 6% luuytimen ytimen biopsiassa tai luuytimen aspiraatissa.
• CMML: n osalta luuytimen räjähdys (mukaan lukien monosyyttinen räjähdysekvivalentti) -prosentin on oltava> = 6% luuytimen nukloituneista soluista sytokemian tai luuytimen immunohistokemian tai biopsian immunohistokemian avulla.
• CML-mitattavissa olevalle leukemialle määritellään BCR-ABL1: n molekyylin havaitsemiseksi suhteessa> 1,0% ABL1: een tai muuhun taloudenhoitogeeniin kansainvälisessä mittakaavassa (IS) joko veressä tai luuytimessä.

Pahanlaatuisuus aikaisempi hoito- ja riskiluokkakriteerit

- Osallistujien, joilla on AML, MDS, CML, CMML ja T-ALL, joilla ei ole ollut aikaisempaa allogeenisen hematopoieettisen kantasolujensiirron (AllOHSCT), on oltava haluttomia tai kykenemättä läpi allohsct.

HUOMAUTUS: AllohSCT: n läpikäynti voi johtua siirron puuttumisesta tai siirron kelpoisuuskriteerien täyttämättä jättämisestä yhdessä tai useammassa elinsiirtokeskuksessa, joissa siirron lääkäri arvioi osallistujan.

• Osallistujat, joilla on primaarinen, toissijainen tai hoitoon liittyvä AML, joka ei mennyt remissioon induktiohoidon jälkeen, ovat kelvollisia riippumatta Allohsctin historiasta.

• Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)

  • MDS: n osallistujilla on oltava korkea tai erittäin suuri riski MDS IPSS-R: n tai IPSS-M: n määrittämäksi (https://mds-risk-model.com) milloin tahansa.
  • MDS: n osallistujien on täytynyt saada aikaisempi hoito ainakin yhdellä seuraavista: hypometyloiva aine, sytotoksinen kemoterapia tai AllOHSCT. Osallistujat, joilla on ensisijainen tai hoitoon liittyvä MDS, ovat kelvollisia.
  • Osallistujat, joilla on MDS/AML mutatoituneella TP53: lla, ovat tukikelpoisia.
• CMML: n osallistujilla on täytynyt olla CMML-spesifinen ennustepistejärjestelmä-molekyyli (CPSS-MOL) pisteet> = 2 (välituote-2 tai korkean riskin ryhmät) milloin tahansa ja heidän on saattanut saada vähintään yksi rivi aiempaa systeemistä hoitoa, joka olisi voinut olla Allohsct.

• Krooninen myeloidileukemia (CML)

  • Osallistujat, joilla on krooninen vaihe CML, ja vähintään 3 tai useamman tyrosiinikinaasi -estäjien (TKI) intoleranssi tai suvaitsemattomuus ovat kelvollisia.
  • Lisäksi osallistujat, jotka ovat saaneet ainakin yhden bosutinibista, dasatinibista tai nilotinibista, joko ponatinibin tai asciminibin lisäksi ovat kelvollisia. Nopeutetun vaiheen tai räjähdyskriisin osallistujat ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet vähintään yhden TKI: n.
  • Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisemman HSCT: n, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet myös vähintään 2 TKI: tä ja täyttävät muut kelpoisuuskriteerit.
• T-ALL: n osallistujilla on oltava T-ALL, joka ei mennyt CR: hen induktioterapiassa tai uusiutuneessa.
• Osallistujat, joilla on uusiutunut AML, jotka eivät pysty suorittamaan allohsctia ja täyttävät muut kelpoisuusvaatimukset.

• Multippeli myelooma

  • Osallistujien, joilla on multippelinen myelooma, on saattanut saada vähintään 3 erilaista aikaisempaa systeemistä hoito -ohjelmaa multippelis -myeloomaan. Osallistujilla on oltava aikaisempi altistuminen IMID: lle, kuten lenalidomidille, proteosomi-estäjälle ja BCMA-kohdennuttavalle auto-T-soluterapialle, kuten monoklonaalinen vasta-aine tai bispesifinen vasta-aine.
  • Multipleyelooman osallistujat, joilla on historia Allohsct, ovat tukikelpoisia
  • Osallistujilla, joilla on multippeli myelooma

Määrittelee ainakin yksi alla olevista kriteereistä:

• Seerumin M-proteiini suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 g/dl.
• Virtsan M-proteiini suurempi tai yhtä suuri kuin 200 mg/24 tuntia.
• Seerumivapaa kevyen ketjun (FLC) määritys: mukana on FLC -taso suurempi tai yhtä suuri kuin 10 mg/dl (100 mg/l), mikäli seerumin FLC -suhde on epänormaali.
• Biopsia-todistettu plasmasytooma vähintään 2,0 cm suurimmassa ulottuvuudessa.
• Luuytimen ytimen biopsia, jossa on vähintään 30% plasmasolut.

Muut sisällyttämiskriteerit

• Räjähdyssolut <= 1% valkosoluista, mitattuna CBC: llä ja differentiaali ennen afereesiä
• Plasmasolut <= 1% valkosoluista mitattuna CBC: llä ja differentiaali ennen afereesiä
• Osallistujien on oltava valmiita suorittamaan tehohoitoyksikköhoitoa, mukaan lukien mekaaninen ilmanvaihto
• Osallistujien ei saa olla saaneet systeemistä kemoterapiaa vähintään 14 päivää ennen lymfode-kemoterapian tai afoterapian aloittamista, ja muiden kemoterapiaan liittyvien toksisuuksien kuin sytopenien on täytynyt toipua luokkaan 0 tai luokkaan 1 aferesin aikaan. Yksi poikkeus on tarvittaessa AML: n, CML: n tai CMML: n hallitsemiseksi, hydroksiureaa voidaan antaa jopa 7 päivää ennen afereesiä.
• AllohSCT: n vastaanottajien on täytynyt saada elinsiirto joko täysin sovitetulta sisarelta tai 10/10 HLA-sovitetulta riippumattomalta luovuttajalta.
• AllOHSCT: n vastaanottajien on oltava vähintään 100 päivää siirron jälkeen ennen afereesia.
• Koehenkilöiden on oltava halukkaita yhdistämään NCI-protokolla 03C0277 ja 09C0161.
• Iän on oltava> = 18 ja <= 75 -vuotias
• ECOG 0 tai 1 kliinisen suorituskyvyn tila

• Osallistujilla on oltava riittävä elintoiminto, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini:> = 8 g/dl ilman punasolujen verensiirtoja 7 päivää ennen veren määrän tarkistusta
  • Verihiutaleet:> = 45 000/mcl ilman verensiirtotukea 7 päivän aikana ennen veren määrän tarkistusta
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä:> = 850/MCL ilman eksogeenistä kasvutekijän antamista 10 päivän kuluessa ennen veren määrää tarkistusta
  • Bilirubiini kokonaismäärä: <= 2,0 mg/dl. Lukuun ottamatta osallistujia, joilla on Gilbertin oireyhtymä (jolla on oltava kokonainen bilirubiini <3 mg/dl)
  • Alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattransaminaasi (AST): <= 3 -kertaisesti institutionaalisen normaalin yläraja, ellei maksan osallistuminen pahanlaatuisuuden mukaan. Jos maksan osallistuminen pahanlaatuisuuteen havaitaan, ALT: n ja AST: n on oltava <= 5 -kertainen normaalin yläraja
  • Seerumin kreatiniini: <= 1,5 mg/dl
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisemmin geneettisesti suunnitellut T-soluterapiat, ovat oikeutettuja, jos vähintään 180 päivää on kulunut aikaisemman T-soluinfuusion ja afereesin päivämäärän välillä.
• Huoneen ilman hapen kyllästymisen on oltava vähintään 93%
• Lapsen kantavien potentiaalin naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (hormonaalinen, kohdunsisäinen laite [IUD], pidättäytyminen, kirurginen sterilointi) tutkimuksen tuloajankohtana tutkimushoidon ajan ja 12 kuukauden kuluttua viimeisestä yhdistelmäkemoterapian annoksesta. HUOMAUTUS: IOCBP on määritelty jokaiselle henkilöksi, joka on kokenut menarchea ja joka ei ole läpikäynyt onnistunutta kirurgista sterilointia tai joka ei ole postmenopausaalinen.

Lasten isän kykeneviä miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (este, kirurginen sterilointi, pidättäytyminen) tutkimushoidon ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen yhdistetyn kemoterapian annoksen jälkeen. Suosittelemme myös näitä miehiä, joilla on hedelmällisessä potentiaalisia kumppaneita, pyydä heidän kumppaneitaan olemaan erittäin tehokas ehkäisyvalvonta (hormonaalinen, kohdunsisäinen laite [IUD], kirurginen sterilointi). Miehet, jotka kykenevät isäntä lapsen, eivät saa jäätyä tai lahjoittaa siittiöitä saman ajanjakson aikana.

• Hoitotyön osallistujien on oltava valmiita lopettamaan imetyksen tutkimuksen hoidon aloittamisesta 4 kuukauden kuluttua tutkimuslääkkeen viimeisestä annoksesta.
• Hepatiitti B pinta -antigeeni- ja hepatiitti B -ydinvasta -ainetestien on oltava negatiivisia. Jos jompikumpi näistä testeistä on positiivisia, osallistujilla on oltava negatiivinen veren PCR -testi B -hepatiitti B -tutkimukseen.
• Hepatiitti C -vasta -aineen testin on oltava negatiivinen. Jos tämä testi on positiivinen, osallistujilla on oltava negatiivinen veren PCR -testi hepatiitti C -RNA: n ilmoittautumiseen tutkimukseen.
• Sydämen ejektiofraktio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 50% ehokardiografialla, ilman näyttöä hemodynaamisesti merkitsevästä sydämen effuusiosta, jonka ehokardiogrammi määrää, 30 päivän kuluessa ennen afereesiä.
• Kaikkien osallistujien on oltava valmiita suorittamaan pakollisen luuytimen biopsia/ aspiraatit tutkimuksen aikana.
• Osallistujille, joiden savukkeiden tupakointi on> 5 pakkausvuosia, keuhkosairauden historia, AllohSCT: n historia tai krooniset keuhkooireet on suoritettava keuhkojen toiminnan testaus, ja niiden on oltava FEV1> 50% ennustettu ja diffuusiokyky hiilimonoksidille> = 60%.

• Koehenkilöillä, jotka saivat aikaisemman allogeenisen HSCT: n, ei ole oltava (luokka 0) akuutti GVHD eikä kroonista GVHD: tä tai lievää kroonista GVHD: tä määriteltynä.

  -Note: Aiheet, joiden GVHD, täyttävät yllä olevat kriteerit paikallisella terapialla (ajankohtaiset iho-steroidit, hengitetyt steroidit ja silmätipat) ovat kelpoisia.

• Mahdollisten osallistujien on suostuttava pysymään yhden tunnin ajomatkan päässä NIH: n kliinisestä keskuksesta alkuperäisen purkautumisen päivämäärästä, kunnes T-soluinfuusion jälkeen on kulunut vähintään 14 päivää 14 päivän ajanjakson ajan.
• Osallistujan kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Halukas allekirjoittamaan kestävä valtakirja.

Poissulkemiskriteerit:

-Vain AllOHSCT -vastaanottajille koehenkilöt, jotka saavat systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä, mukaan lukien kortikosteroidit yli 5 mg/päivä prednisoni tai vastaava annoksilla 28 päivän kuluessa ennen afereesiä.

HUOMAUTUS: Iholle levitetyt ajankohtaiset kortikosteroidivalmisteet, kuten liuokset, voiteet ja voiteet. Hengitetyt kortikosteroidit ovat sallittuja, ja kortikosteroidisilmäpisarat ovat sallittuja.

• Kortikosteroidit, jotka annetaan mille tahansa indikaatiolle yli 5 mg: n prednisonin annoksilla tai ekvivalentilla 14 päivän kuluessa ennen afereesiä tai protokollikemoterapian alkamista.
• Osallistujat, joilla on MDS/myeloproliferatiiviset neoplasia -päällekkäisyydet oireyhtymät, eivät ole tukikelpoisia.
• Osallistujat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia, eivät ole tukikelpoisia.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet väärin sopusoinnun sisaruksen tai haploidentisen siirron, eivät ole oikeutettuja.
• Kasvainmassa> = 10 cm suurimmalla halkaisijalla
• Positiivinen beeta-ihmisen koorion gonadotropiini (beeta-hcg) seerumi tai virtsan raskaustesti IOCBP: ssä, joka suoritettiin seulonnassa.
• Ihmisen T-solujen lymfotrooppinen virustyyppi 1/2 (HTLV-1/ II) positiivinen
• HIV -infektio, mitattuna seropositiivisella HIV -vasta -aineella.
• Osallistujat, jotka vaativat kiireellistä hoitoa kasvaimen massavaikutuksista elintärkeisiin elin- tai kasvaimen hajotusoireyhtymiin.
• Merkittävät sairaudet, jotka päätutkijan mielestä sairaushistorian, fysikaalisen tutkimuksen mukaan arvioidaan osallistujien toleranssi hepatosplenomegalia ja kemian laboratorioarvioinnit.
• Osallistujat, joilla on aiemmin ollut pahanlaatuisuus, eivät ole tukikelpoisia, jos pahanlaatuisuus ei ole ollut täydellisessä remissiossa vähintään 2 vuotta tai jos aikaisempi pahanlaatuisuus vaatii leikkausta, säteilyä tai kemoterapiaa, mukaan lukien ylläpitohormoniterapia, viimeisen kahden vuoden aikana. Poikkeuksia tähän vaatimukseen ovat osallistujat, joilla on onnistunut resektio seuraavista ihosyöpäistä: ei -metastaattinen perussolukarsinooma tai okasolukarsinooma tai vaiheen 0 melanooma.
• Epäiltyjä tai vahvistettuja aktiivisia kontrolloimattomia infektioita, jotka on määritelty yli 38 asteen kuumeiksi viimeisen 24 tunnin aikana ilman, että laskimonsisäisiä antibiootteja on annettu laskimonsisäisiä antibiootteja tarvitsevia ei-tarttumattomia lähteitä tai osallistujia, jotka on annettu alle 72 tuntia.
• Acti ...