Autologa T-celler transducerade med retrovirala vektorer som uttrycker TCR för deltagarespecifika neoantigener hos patienter med hematologiska maligniteter

• Inkluderingskriterier:

Malignitetsdiagnoskrav:

-Berättigande diagnoser inkluderar AML (akut myeloid leukemi), MDS (myelodysplastiskt syndrom), CMML (kronisk myelomonocytisk leukemi), CML (Chronic Myeloid Leukemia) och T-ALL (T-Acute Lymfoblastic Leukemia/Lymfom) och/eller den internationella konsensusklassificeringen av myeloida neoplasmer och akuta leukemier. Flera myelomdeltagare som uppfyller internationella arbetsgruppens diagnostiska kriterier är berättigade. Dessa diagnostiska kriterier kan uppfyllas när som helst under deltagarnas malignitet. Atypisk CML är inte en berättigad diagnos.

Obs: Patolograpporter är acceptabla för att bekräfta behörighet.

Malignitetsmutation och HLA -krav:

• Upptäckt av minst en av de neoepitope-bildande TP53- eller RAS-mutationerna som listas i tabell 3 i på trumsight-onkologin (TSO) 500 sekvenseringspanel (NSR-enhet) som utförs i NCI-laboratoriet för patologi krävs. RAS -mutationer kan vara i NRAS, KRAS eller HRAS eftersom dessa onkogener har samma aminosyrasekvens på platsen för de riktade neoepitoperna. En variant allelfrekvens (VAF) på minst 5% krävs för att en mutation ska vara berättigad. Detta kriterium kan uppfyllas när som helst inom 60 dagar före apheres oavsett behandlingshistoria under denna 60-dagarsperiod. DNA för sekvensering kommer från benmärg.
• Närvaro av rätt HLA-typ som behövs för att presentera en av de riktade neoepitoperna som visas i tabell 3. HLA-typdata från valfri tidspunkt före aferes kan användas för att uppfylla detta krav.

Tabell 3: Behörighetskraven för den riktade mutationen och HLA -typen

Målinriktad mutation - TP53 R175H; HLA Type - A*02: 01

Målinriktad mutation - TP53 Y220C; HLA Type - A*02: 01

Målinriktad mutation - TP53 R248W; HLA Type - A*68: 01

Målinriktad mutation - RAS G12V; HLA -typ - A*11: 01

Målinriktad mutation - RAS G12D; HLA -typ - A*11: 01

Målinriktad mutation - RAS G12D; HLA Type - C*08: 02

Målinriktad mutation - RAS G12V; HLA Type - C*01: 02

Krav på malignitet börda:

• För AML och MDS måste benmärgs myeloblastprocent vara> = 5% av kärnbildade celler i antingen benmärgsaspirat eller biopsi. Myeloblaster kan definieras av immunohistokemi eller av cytokemi fläckar inklusive men inte begränsade till myeloperoxidas.
• För T-All måste benmärgs T-cellblastprocent vara> = 5% av kärnbildade celler i antingen benmärgsaspirat eller biopsi. T -celler kan definieras av cytokemi eller immunohistokemi eller flödescytometri.
• För multipelt myelom måste plasmaceller med en fenotyp i överensstämmelse med multipelt myelom detekteras vid vilken frekvens som helst med multiparameterbenmärgscytometri eller totala plasmaceller vara minst 6% på benmärgsbiopsi eller benmärgsaspirat.
• För CMML måste benmärgssprängning (inklusive monocytisk sprängekvivalent) procentsats vara> = 6% av benmärgskärnbildade celler genom cytokemi eller immunohistokemi för benmärgsaspirat eller biopsi.
• För CML definieras mätbar leukemi som molekylär detektion av BCR-ABL1 i ett förhållande av> 1,0% till ABL1 eller en annan hushållningsgen på den internationella skalan (IS) i antingen blod eller benmärg.

Malignitet Tidigare behandlings- och riskkategorikriterier

- Deltagare med AML, MDS, CML, CMML och T-ALL som inte har haft tidigare allogena hematopoietiska stamcelltransplantation (AllOHSCT) måste vara ovilliga eller inte kunna genomgå alloHSCT.

Obs: Det går inte att genomgå AllohsCT kan bero på brist på tillgång till transplantation eller inte uppfylla kriterierna för transplantationsbehörighet vid ett eller flera transplantationscentra där deltagaren utvärderades av en transplantationsläkare.

• Deltagare med primära, sekundära eller behandlingsrelaterade AML som inte gick in i remission efter induktionsterapi är berättigade oavsett historia av AlloHSCT.

• Myelodysplastiskt syndrom (MDS)

  • Deltagare med MDS måste ha haft hög eller mycket hög risk MDS, bestämd av IPSS-R eller IPSS-M (https://mds-risk-model.com) när som helst.
  • Deltagare med MDS måste ha fått tidigare behandling med minst ett av följande: ett hypometyleringsmedel, cytotoxisk kemoterapi eller alloHSCT. Deltagare med primära eller behandlingsrelaterade MD: er är berättigade.
  • Deltagare med MDS/AML med muterad TP53 är berättigade.
• Deltagare med CMML måste ha haft en CMML-specifik prognostisk poängsystemmolekylär (CPSS-MOL) poäng på> = 2 (mellanliggande 2 eller högriskgrupper) vid någon tidpunkt och måste ha fått minst en rad tidigare systemisk behandling, som kunde ha varit alloHSCT.

• Kronisk myeloid leukemi (CML)

  • Deltagare med kronisk fas CML och en historia av otillräckligt svar på eller intolerans av 3 eller fler tyrosinkinasinhibitorer (TKI) är berättigade.
  • Dessutom är deltagare som har fått minst en av Bosutinib, dasatinib eller nilotinib utöver antingen ponatinib eller asciminib. Deltagarna i en snabbare fas- eller sprängkris är berättigade om de har fått minst en TKI.
  • Deltagare som har fått en tidigare HSCT är berättigade under förutsättning att de också har fått minst 2 TKI och uppfyller andra kriterier för behörighet.
• Deltagare med T-alla måste ha T-alla som inte gick in i CR med induktionsterapi eller som återfaller.
• Deltagare med återfallna AML som inte kan genomgå AllohsCT och uppfylla andra krav på behörighet är berättigade.

• Flera myelom

  • Deltagare med flera myelom måste ha fått minst 3 olika tidigare systemiska behandlingsregimer för multipel myelom. Deltagarna måste ha tidigare exponering för en IMID såsom lenalidomid, en proteosominhibitor och en BCMA-inriktande bil-T-cellterapi, såsom monoklonal antikropp eller bispecifik antikropp.
  • Flera myelomdeltagare med en historia av alloHSCT är berättigade
  • Deltagare med multipel myelom måste också ha mätbart multipel myelom

definieras av minst ett av kriterierna nedan:

• Serum M-protein större eller lika med 1,0 g/dL.
• Urin M-protein större eller lika med 200 mg/24 timmar.
• Serumfri lätt kedja (FLC) -analys: involverad FLC -nivå större eller lika med 10 mg/dl (100 mg/L) förutsatt att serum -flc -förhållandet är onormalt.
• Ett biopsi-bevisat plasmacytoma minst 2,0 cm i största dimension.
• Benmärgens kärnbiopsi med 30% eller fler plasmaceller.

Andra inkluderingskriterier

• Blastceller <= 1% av vita blodkroppar mätt med CBC och differential före aferes
• Plasmaceller <= 1% av vita blodkroppar mätt med CBC och differential före aferes
• Deltagarna måste vara villiga att genomgå intensivvårdsvård inklusive mekanisk ventilation vid behov
• Deltagarna får inte ha fått systemisk kemoterapi i minst 14 dagar före start av lymfodepletterande kemoterapi eller apheres, och kemoterapi-relaterade toxiciteter andra än cytopenier måste ha återhämtat sig till grad 0 eller grad 1 vid tidpunkten för apheres. Det ena undantaget är vid behov för att kontrollera AML, CML eller CMML, hydroxyurea kan administreras upp till 7 dagar före apheres.
• Deltagare som har fått AlloHSCT måste ha fått en transplantation från antingen ett helt matchat syskon eller 10/10 HLA-matchade icke-relaterade givare.
• Mottagare av AllohsCT måste vara minst 100 dagar efter transplantation före apheresen.
• Ämnen måste vara villiga att samordnas på NCI-protokollet 03C0277 och 09C0161.
• Ålder måste vara> = 18 och <= 75 år gammal
• Klinisk prestationsstatus för ECOG 0 eller 1

• Deltagarna måste ha tillräcklig organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin:> = 8 g/dL utan röda blodkroppstransfusioner i 7 dagar före blodantalskontroll
  • Trombocyter:> = 45 000/mcl utan transfusionsstöd under de sju dagarna före blodantalskontrollen
  • Absolut neutrofilantal:> = 850/mCl utan exogen tillväxtfaktoradministration inom de tio dagarna före blodantalet
  • Total bilirubin: <= 2,0 mg/dl. Förutom deltagare med Gilbert S syndrom (som måste ha en total bilirubin <3 mg/dl)
  • Alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST): <= till 3 gånger den övre gränsen för den institutionella normala om inte levernivån av malignitet demonstreras. Om leveren involvering med malignitet upptäcks, måste alt och ast vara <= 5 gånger den övre gränsen för normal
  • Serumkreatinin: <= 1,5 mg/dL
• Deltagare som har fått tidigare genetiskt konstruerade T-cellterapier är berättigade om minst 180 dagar har gått mellan dagen för tidigare T-cellinfusion och aferes.
• Rumets luftsyremättnad måste vara 93% eller högre
• Kvinnor med barnbärande potential (WOCBP) måste gå med på att använda mycket effektiv preventivmedel (hormonell, intrauterin anordning [IUD], avhållsamhet, kirurgisk sterilisering) som börjar vid studieinträde, under studieterapi och 12 månader efter den sista dosen av kombinerad kemoterapi. Obs: IOCBP definieras som alla personer som har upplevt menark och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering eller som inte är postmenopausal.

Män som kan farbarn måste gå med på att använda en effektiv metod för preventivmedel (barriär, kirurgisk sterilisering, avhållsamhet) under studiebehandlingen och i 4 månader efter den sista dosen av kombinerad kemoterapi. Vi kommer också att rekommendera dessa män med partner till fertilfödningspotential be sina partners att vara på mycket effektiv födelsekontroll (hormonell, intrauterin anordning [IUD], kirurgisk sterilisering). Män som kan far ett barn får inte frysa eller donera spermier inom samma period.

• Omvårdnadsdeltagare måste vara villiga att avbryta amning från initiering av studiernas behandling till fyra månader efter den sista dosen av studieläkemedlen.
• Hepatit B -ytantigen och hepatit B -kärnantikroppstester måste vara negativa. Om någon av dessa tester är positiva måste deltagarna ha ett negativt blod PCR -test för hepatit B för att registrera sig på studien.
• Hepatit C -antikroppstest måste vara negativt. Om detta test är positivt måste deltagarna ha ett negativt blod PCR -test för hepatit C RNA för att registrera sig på studien.
• Hjärtutkastningsfraktion av större än eller lika med 50% genom ekokardiografi utan bevis på hemodynamiskt signifikant perikardiell effusion, bestämd av ett ekokardiogram inom 30 dagar före aferes.
• Alla deltagare måste vara villiga att genomgå obligatorisk benmärgsbiopsi/ aspirat under studien.
• Deltagare med en historia av cigarettrökning av> 5 -packår, en historia av lungsjukdom, en historia av alloHSCT eller kroniska lungsymtom måste genomgå lungfunktionstest och ha en FEV1> 50% förutsagd och diffundera kapacitet för kolmonoxid> = 60%.

• Ämnen som fick en tidigare allogen HSCT måste inte ha någon (grad 0) akut GVHD och ingen kronisk GVHD eller mild kronisk GVHD enligt definitionen.

  -Not: Ämnen med GVHD som uppfyller ovanstående kriterier med lokal terapi (topiska kutan steroider, inhalerade steroider och ögondroppar) kommer att vara berättigade.

• Potentiella deltagare måste gå med på att hålla sig inom en timmes bilresa från NIH Clinical Center från datum för initial urladdning tills minst 14 dagar har gått sedan T-cellinfusion under den 14 dagar tidsperioden.
• Deltagarens förmåga att förstå och villigheten att underteckna ett skriftligt informerat samtyckedokument.
• Villig att underteckna en hållbar fullmakt.

Uteslutningskriterier:

-För endast för AlloHSCT -mottagare, försökspersoner som får alla systemiska immunsuppressiva läkemedel inklusive kortikosteroider vid doser med mer än 5 mg/dag prednison eller motsvarande inom 28 dagar före apheres.

Obs: Topiska kortikosteroidpreparat som appliceras på huden såsom lösningar, krämer och salvor är tillåtna. Inhalerade kortikosteroider är tillåtna och kortikosteroid ögondroppar är tillåtna.

• Kortikosteroider som ges för alla indikationer vid doser större än 5 mg/dag prednison eller motsvarande inom 14 dagar före antingen aferes eller start av protokollkemoterapi.
• Deltagare med MDS/myeloproliferativ neoplasi -överlappningssyndrom är inte berättigade.
• Deltagare med akut promyelocytisk leukemi är inte berättigade.
• Deltagare som fick en felmatchad syskon eller haploidentisk transplantation är inte berättigade.
• Tumörmassor> = 10 cm i största diameter
• Positivt beta-mänskligt korioniskt gonadotropin (beta-HCG) serum eller urin graviditetstest i IOCBP utförd vid screening.
• Mänsklig T-cell lymfotropisk virus typ 1/2 (HTLV-1/ ii) positiv
• HIV -infektion, mätt med seropositivitet för HIV -antikropp.
• Deltagare som kräver akut terapi på grund av tumörmasseffekter på vitala organ eller tumörlyssyndrom.
• Varje betydande sjukdom som enligt den huvudsakliga utredarens åsikt kan försämra deltagarens tolerans för studiebehandlingen som utvärderas av medicinsk historia, fysisk undersökning, bedömning för hepatosplenomegali och utvärderingar av kemi.
• Deltagare med en historia av en tidigare malignitet är inte berättigade om maligniteten inte har varit i fullständig remission under minst 2 år eller om den tidigare maligniteten krävde behandling med kirurgi, strålning eller kemoterapi, inklusive hormonell underhåll, under de senaste 2 åren. Undantag från detta krav är deltagare som har haft en framgångsrik resektion av följande typer av hudcancer: icke -metastatisk basalcellscancer eller skivepitelcancer eller melanom i steg 0.
• Misstänkta eller bekräftade aktiva okontrollerade infektioner definierade som feber av> 38 grader under de senaste 24 timmarna utan en känd icke-infektiös källa eller deltagare som kräver intravenösa antibiotika när intravenösa antibiotika har administrerats under mindre än 72 timmar.
• Acti ...