Células T autólogas transducidas con vectores retrovirales que expresan TCR para neoantígenos específicos de los participantes en pacientes con neoplasias hematológicas

• Criterios de inclusión:

Requisitos de diagnóstico de malignidad:

-Los diagnósticos elegibles incluyen AML (leucemia mieloide aguda), MDS (síndrome mielodisplásico), CMML (Myelomonocytic crónico), LML (leucemia mieloide crónica) y T-ALL (T-Acute Lymphoblastic Leucemia/Lymphoma) que cumplen Tumores hematológicos y/o la clasificación de consenso internacional de neoplasias mieloides y leucemias agudas. Los participantes múltiples de mieloma que se encuentran con criterios de diagnóstico de grupo de trabajo internacional son elegibles. Estos criterios de diagnóstico se pueden cumplir en cualquier momento durante el curso de la malignidad del participante. La CML atípica no es un diagnóstico elegible.

Nota: Los informes de patología son aceptables para confirmar la elegibilidad.

Requisitos de mutación maligna y HLA:

• Detección de al menos una de las mutaciones TP53 o RAS formadoras de neoepítopos que se enumeran en la Tabla 3 en el panel de secuenciación 500 Trusight Oncology (TSO) 500 (dispositivo NSR) realizado en el laboratorio de Patología NCI. Las mutaciones Ras pueden estar en NRAS, KRAS o HRAS, ya que estos oncogenes tienen la misma secuencia de aminoácidos en la ubicación de los neoepítopos dirigidos. Se requiere una frecuencia de alelo variante (VAF) de al menos 5% para que una mutación sea elegible. Este criterio se puede cumplir en cualquier momento dentro de los 60 días previos a la aféresis, independientemente del historial de tratamiento durante este período de 60 días. El ADN para la secuenciación proviene de la médula ósea.
• La presencia del tipo HLA correcto necesario para presentar uno de los neoepítopos específicos como se muestra en la Tabla 3. Los datos de escritura de HLA de cualquier punto de tiempo antes de la aféresis se pueden usar para cumplir con este requisito.

Tabla 3: Requisitos de elegibilidad para la mutación específica y el tipo HLA

Mutación dirigida - TP53 R175H; Tipo HLA - A*02: 01

Mutación dirigida - TP53 Y220C; Tipo HLA - A*02: 01

Mutación dirigida - TP53 R248W; Tipo HLA - A*68: 01

Mutación dirigida - Ras G12V; Tipo HLA - A*11: 01

Mutación dirigida - Ras G12D; Tipo HLA - A*11: 01

Mutación dirigida - Ras G12D; Tipo HLA - C*08: 02

Mutación dirigida - Ras G12V; Tipo HLA - C*01: 02

Requisitos de carga de malignidad:

• Para AML y MDS, el porcentaje de mieloblastos de la médula ósea debe ser> = 5% de las células nucleadas en aspiración o biopsia de médula ósea. Los mieloblastos pueden definirse por inmunohistoquímica o por manchas de citoquímica que incluyen, entre otros, mieloperoxidasa.
• Para T-ALL, el porcentaje de explosión de la célula T de la médula ósea debe ser> = 5% de las células nucleadas en aspiración o biopsia de médula ósea. Las células T pueden definirse por citoquímica o inmunohistoquímica o citometría de flujo.
• Para el mieloma múltiple, las células plasmáticas que tienen un fenotipo consistente con mieloma múltiple deben detectarse a cualquier frecuencia mediante citometría de flujo de médula ósea multiparamétrica o las células plasmáticas totales deben tener al menos 6% en la biopsia del núcleo de la médula ósea o el aspirado de la médula ósea.
• Para CMML, el porcentaje de explosión de la explosión monocítica de la médula monocítica) debe ser> = 6% de las células nucleadas de la médula ósea por citoquímica o inmunohistoquímica del aspirado o biopsia de la médula ósea.
• Para la leucemia medible de GML se define como la detección molecular de BCR-ABL1 en una relación de> 1.0% a ABL1 u otro gen de mantenimiento en la escala internacional (IS) en sangre o médula ósea.

Criterios de categoría de tratamiento y riesgo de malignidad

- Los participantes con AML, MDS, CML, CMML y T-ALL que no han tenido el trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas previas (AllohSCT) deben no estar dispuestos o no poder someterse a AlloHSCT.

Nota: Incapaz de someterse a AllohSCT podría deberse a la falta de acceso a el trasplante o no cumplir con los criterios de elegibilidad de trasplante en uno o más centros de trasplante donde el participante fue evaluado por un médico de trasplantes.

• Los participantes con AML primaria, secundaria o relacionada con el tratamiento que no entraron en remisión después de la terapia de inducción son elegibles, independientemente de la historia de AlloHSCT.

• Síndrome de mielodisplásico (MDS)

  • Los participantes con MDS deben haber tenido MDS de alto o muy alto riesgo según lo determinado por IPSS-R o IPSS-M (https://mds-risk-model.com) en cualquier momento.
  • Los participantes con MDS deben haber recibido tratamiento previo con al menos uno de los siguientes: un agente hipometilante, quimioterapia citotóxica o AllohSCT. Los participantes con MD primarios o relacionados con el tratamiento son elegibles.
  • Los participantes con MDS/AML con TP53 mutado son elegibles.
• Los participantes con CMML deben haber tenido una puntuación de sistema de puntuación pronóstica específica de CMML (CPPSS-MOL) de> = 2 (grupos intermedios-2 o de alto riesgo) en cualquier punto de tiempo y debe haber recibido al menos una línea de tratamiento sistémico previo, que podría haber sido allohsct.

• Leucemia mieloide crónica (CML)

  • Los participantes con FML de fase crónica y una historia de respuesta inadecuada o intolerancia de 3 o más inhibidores de tirosina quinasa (TKI) son elegibles.
  • Además, los participantes que han recibido al menos uno de bosutinib, dasatinib o nilotinib, además de ponatinib o asciminib, son elegibles. Los participantes en fase acelerada o crisis de explosión son elegibles si han recibido al menos un TKI.
  • Los participantes que han recibido un HSCT anterior son elegibles siempre que también hayan recibido al menos 2 TKI y cumplan con otros criterios de elegibilidad.
• Los participantes con T-All deben tener T-ALL que no entrara en CR con terapia de inducción o que recaída.
• Los participantes con AML recurrente que no pueden someterse a AlloHSCT y cumplir con otros requisitos de elegibilidad son elegibles.

• Mieloma múltiple

  • Los participantes con mieloma múltiple deben haber recibido al menos 3 regímenes de tratamiento sistémico previos diferentes para mieloma múltiple. Los participantes deben tener exposición previa a un IMID, como la lenalidomida, un inhibidor de proteosoma y una terapia de células T de A CAR dirigida a BCMA, como el anticuerpo monoclonal o el anticuerpo biespecífico.
  • Los participantes de mieloma múltiple con antecedentes de AllohSCT son elegibles
  • Los participantes con mieloma múltiple también deben tener mieloma múltiple medible

definido por al menos uno de los criterios a continuación:

• Proteína M en suero mayor o igual a 1.0 g/dL.
• Orina m-proteína mayor o igual a 200 mg/24 h.
• Ensayo de cadena ligera libre de suero (FLC): el nivel de FLC involucrado mayor o igual a 10 mg/dL (100 mg/l) La relación FLC suero proporcionada es anormal.
• Un plasmacitoma probado por biopsia de al menos 2.0 cm en la dimensión más grande.
• Biopsia del núcleo de médula ósea con 30% o más células plasmáticas.

Otros criterios de inclusión

• Células de explosión <= 1% de los glóbulos blancos medidos por CBC y diferencial antes de la aféresis
• Células plasmáticas <= 1% de los glóbulos blancos medidos por CBC y diferencial antes de la aféresis
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una unidad de cuidados intensivos, incluida la ventilación mecánica si es necesario
• Los participantes no deben haber recibido quimioterapia sistémica durante al menos 14 días antes del inicio de la quimioterapia o aféresis de Lymphodepleting, y las toxicidades relacionadas con la quimioterapia que no sean citopenias deben haberse recuperado en el grado 0 o el grado 1 en el momento de la aféresis. La única excepción es si es necesario para controlar AML, CML o CMML, la hidroxyurea se puede administrar hasta 7 días antes de la aféresis.
• Los participantes que han recibido AllohSCT deben haber recibido un trasplante de un hermano totalmente coincidente o un donante no relacionado con 10/10 HLA no relacionado.
• Los destinatarios de AllohSCT deben ser al menos 100 días después del trasplante antes de la aféresis.
• Los sujetos deben estar dispuestos a ser insinuados en el Protocolo NCI 03C0277 y 09C0161.
• La edad debe ser> = 18 y <= 75 años
• Estado de rendimiento clínico de ECOG 0 o 1

• Los participantes deben tener una función órgana adecuada como se define a continuación:

  • Hemoglobina:> = 8 g/dl sin transfusiones de glóbulos rojos durante 7 días antes del control de la sangre.
  • Plaquetas:> = 45,000/MCL sin soporte de transfusión en los 7 días previos al control del recuento sanguíneo
  • Recuento absoluto de neutrófilos:> = 850/MCL sin la administración del factor de crecimiento exógeno dentro de los 10 días previos al control del recuento sanguíneo
  • Bilirrubina total: <= 2.0 mg/dl. A excepción de los participantes con el síndrome de Gilbert (que debe tener una bilirrubina total <3 mg/dl)
  • La alanina transaminasa (ALT) y la transaminasa de aspartato (AST): <= a 3 veces el límite superior de lo normal institucional a menos que se demuestre la participación del hígado por malignidad. Si se detecta la participación del hígado con malignidad, ALT y AST deben ser <= 5 veces el límite superior de lo normal
  • Creatinina sérica: <= 1.5 mg/dl
• Los participantes que han recibido terapias de células T genéticamente diseñadas anteriormente son elegibles si han transcurrido al menos 180 días entre la fecha de infusión y aféresis de células T anteriores.
• La saturación de oxígeno del aire de la habitación debe ser del 93% o más
• Las mujeres del potencial de soporte infantil (WOCBP) deben aceptar utilizar la anticoncepción altamente efectiva (dispositivo hormonal, intrauterino [DIU], abstinencia, esterilización quirúrgica) a partir del momento de la entrada del estudio, durante la duración de la terapia de estudio y 12 meses después de la última dosis de quimioterapia combinada. Nota: IOCBP se define como cualquier persona que haya experimentado la menarquia y que no haya sufrido una esterilización quirúrgica exitosa o que no sea posmenopáusica.

Los hombres capaces de padre, los niños deben aceptar usar un método efectivo de anticoncepción (barrera, esterilización quirúrgica, abstinencia) durante la duración del tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de quimioterapia combinada. También recomendaremos a estos hombres con socios de potencial de maternidad pedirle a sus parejas que estén en anticonceptivos altamente efectivos (dispositivo hormonal e intrauterino [DIU], esterilización quirúrgica). Los hombres capaces de engendrar un niño no deben congelar ni donar esperma dentro del mismo período.

• Los participantes de enfermería deben estar dispuestos a suspender la lactancia materna de la iniciación del tratamiento del estudio durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las pruebas de anticuerpos de núcleo de hepatitis B de superficie y hepatitis B deben ser negativas. Si alguna de estas pruebas es positiva, los participantes deben tener una prueba negativa de PCR en sangre para que la hepatitis B se inscribiera en el estudio.
• La prueba de anticuerpos de hepatitis C debe ser negativa. Si esta prueba es positiva, los participantes deben tener una prueba negativa de PCR en sangre para que el ARN de hepatitis C se inscribiera en el estudio.
• Fracción de eyección cardíaca de mayor o igual a 50% por ecocardiografía sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo según lo determinado por un ecocardiograma dentro de los 30 días previos a la aféresis.
• Todos los participantes deben estar dispuestos a someterse a biopsia/ aspirados de médula ósea obligatoria durante el estudio.
• Los participantes con antecedentes de fumar cigarrillos de> 5 años de paquete, antecedentes de enfermedad pulmonar, antecedentes de AlloHSCT o síntomas pulmonares crónicos deben sufrir pruebas de función pulmonar y tener una capacidad de FEV1> 50% predicha y difusa de monóxido de carbono> = 60%.

• Los sujetos que recibieron un HSCT alogénico previo no deben tener (Grado 0) GVHD aguda y no GVHD crónica o GVHD crónica leve como se define.

  -Nota: los sujetos con ESTEC que cumplen con los criterios anteriores con terapia local (esteroides tópicos cutáneos, esteroides inhalados y gotas para los ojos) serán elegibles.

• Los participantes potenciales deben aceptar permanecer dentro de 1 hora en automóvil del Centro Clínico NIH desde la fecha de alta inicial hasta que hayan transcurrido al menos 14 días desde la infusión de células T durante el período de 14 días.
• Capacidad del participante para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto a firmar un poder notarial duradero.

Criterios de exclusión:

-Para solo a los receptores de AllohSCT, sujetos que reciben cualquier fármaco inmunosupresor sistémico, incluidos los corticosteroides a dosis de mayores de 5 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 28 días previos a la aféresis.

Nota: Se permiten preparaciones tópicas de corticosteroides aplicadas a la piel, como soluciones, cremas y ungüentos. Se permiten corticosteroides inhalados, y se permiten gotas para los ojos corticosteroides.

• Los corticosteroides administrados para cualquier indicación a dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 14 días antes de la aféresis o el inicio de la quimioterapia del protocolo.
• Los participantes con MDS/Síndromes de superposición de neoplasia mieloproliferativa no son elegibles.
• Los participantes con leucemia promielocítica aguda no son elegibles.
• Los participantes que recibieron un hermano o trasplante haploidénico mal emparejados no son elegibles.
• Masas tumorales> = 10 cm de mayor diámetro
• Prueba positiva de gonadotropina coriónica beta humana (beta-HCG) Prueba de embarazo de orina en IOCBP realizada en la detección.
• Virus linfotrópico de células T humanas tipo 1/2 (HTLV-1/ II) Positivo
• Infección por VIH, medida por la seropositividad para el anticuerpo del VIH.
• Participantes que requieren terapia urgente debido a los efectos de masa tumoral en el síndrome de lisis de órganos vitales o tumorales.
• Cualquier enfermedad significativa que, en opinión del investigador principal, pueda afectar la tolerancia del participante del tratamiento del estudio según lo evaluado por el historial médico, el examen físico, la evaluación de la hepatosplenomegalia y las evaluaciones de laboratorio de química.
• Los participantes con antecedentes de una neoplasia maligna anterior no son elegibles si la neoplasia maligna no ha estado en remisión completa durante al menos 2 años o si la malignidad previa requirió tratamiento con cirugía, radiación o quimioterapia, incluida la terapia hormonal de mantenimiento, en los últimos 2 años. Las excepciones a este requisito son los participantes que han tenido una resección exitosa de los siguientes tipos de cáncer de piel: carcinoma de células basales no metastásicas o carcinoma de células escamosas o melanoma en estadio 0.
• Infecciones no controladas activas sospechosas o confirmadas definidas como fiebres de> 38 grados en las últimas 24 horas sin una fuente o participantes no infecciosos conocidos que requieren antibióticos intravenosos cuando se han administrado antibióticos intravenosos por menos de 72 horas.
• Acti ...