Autologní T buňky transdukované retrovirovými vektory exprimujícími TCR pro neoantigeny specifické pro účastníka u pacientů s hematologickou malignitou

• Kritéria pro zařazení:

Požadavky na diagnostiku maliganty:

-Mezi způsobilé diagnózy patří AML (akutní myeloidní leukémie), MDS (myelodysplastický syndrom), CMML (chronická myelomonocytární leukémie), CML (chronická myeloidní leukémie) a T-akutní lymfoblastická leukemií/lymfom), které se vyznačuje v hemmatickém vydání s hemateologickou edici s hemmatickou edici s 5. vydavanou edici s 5. vydavanou edici s hemmatickou edici s pátkem 5. vydavanou edici (T-akutní lymfoblastická leukemie/lymfom). Nádory a/nebo mezinárodní klasifikace konsensu myeloidních novotvarů a akutních leukémie. Účastníci mnohočetného myelomu splňující diagnostické kritéria mezinárodní pracovní skupiny jsou způsobilí. Tato diagnostická kritéria lze splnit kdykoli v průběhu malignity účastníka. Atypická CML není způsobilá diagnóza.

Poznámka: Patologické zprávy jsou přijatelné pro potvrzení způsobilosti.

Požadavky na mutace malignity a HLA:

• Detekce alespoň jedné z mutací TP53 nebo RAS, které jsou uvedeny v tabulce 3, je zapotřebí mutací TP53 nebo RAS, které jsou uvedeny v tabulce 3 v On Onkologii Trusight (TSO) 500 sekvenování (zařízení NSR) provedené v NCI Laboratory pro patologii. Mutace RAS mohou být v NRAS, KRAS nebo HRAS, protože tyto onkogeny mají stejnou aminokyselinovou sekvenci v místě cílených neopitopů. Pro mutaci je vyžadována frekvence variant alel (VAF) alespoň 5%. Toto kritérium lze splnit kdykoli do 60 dnů před aferézou bez ohledu na historii léčby během tohoto 60denního období. DNA pro sekvenování pochází z kostní dřeně.
• Přítomnost správného typu HLA potřebná k prezentaci jednoho z cílených neoepitopů, jak je uvedeno v tabulce 3. HLA psaní dat z jakéhokoli časového bodu před aferézou lze použít ke splnění tohoto požadavku.

Tabulka 3: Požadavky na způsobilost pro cílenou mutaci a HLA typu

Cílená mutace - TP53 R175H; Typ HLA - A*02: 01

Cílená mutace - TP53 Y220C; Typ HLA - A*02: 01

Cílená mutace - TP53 R248W; Typ HLA - A*68: 01

Cílená mutace - RAS G12V; Typ HLA - A*11: 01

Cílená mutace - RAS G12D; Typ HLA - A*11: 01

Cílená mutace - RAS G12D; Typ HLA - C*08: 02

Cílená mutace - RAS G12V; Typ HLA - C*01: 02

Požadavky na zátěž z malignity:

• U AML a MDS musí být procento myeloblastů kostní dřeně> = 5% nukleatovaných buněk v aspirátu nebo biopsii kostní dřeně. Myeloblasty mohou být definovány imunohistochemií nebo skvrnami cytochemie, včetně, ale nejen na myeloperoxidázu.
• Pro T-ALL musí být procento T-buněk kostní dřeně> = 5% nukleatovaných buněk buď v aspirátu kostní dřeně nebo biopsii. T buňky mohou být definovány cytochemií nebo imunohistochemií nebo průtokovou cytometrií.
• U mnohočetného myelomu musí být plazmatické buňky mající fenotyp konzistentní s mnohočetným myelomem detekovány na jakékoli frekvenci pomocí průtokové cytometrie multiparametru nebo celkové plazmatické buňky na biopsii jádra kostní dřeně nebo aspirátu kostní dřeně.
• Pro CMML musí být procento výbuchu kostní dřeně (včetně ekvivalentu monocytárního výbuchu)> = 6% buněk nukleatovaných kostní dřeně cytochemií nebo imunohistochemií aspirátu nebo biopsie kostní dřeně.
• Pro CML je měřitelná leukémie definována jako molekulární detekce BCR-ABL1 v poměru> 1,0% k ABL1 nebo jiným genem pro hospodaření v mezinárodním měřítku (IS) v krvi nebo kostní dřeni.

Kritéria předchozí léčby a kategorie rizik

- Účastníci s AML, MDS, CML, CMML a T-ALL, kteří neměli předchozí transplantaci alogenních hematopoetických kmenových buněk (alloHSCT), musí být neochotní nebo neschopní podstoupit alohSCT.

Poznámka: Nelze podstoupit alohSCT by mohl být způsoben nedostatečným přístupem k transplantaci nebo nesplnění kritérií způsobilosti transplantace v jednom nebo více transplantačních centrech, kde byl účastník hodnocen transplantačním lékařem.

• Účastníci s AML s primárním, sekundárním nebo léčbou, která se po indukční terapii nedostala do remise, jsou způsobilí bez ohledu na historii alloHSCT.

• Myelodysplastický syndrom (MDS)

  • Účastníci s MDS museli mít vysokoškolské nebo velmi vysoce rizikové MDS, jak stanoví IPSS-R nebo IPSS-M (https://mds-risk-model.com) v každém časovém bodě.
  • Účastníci s MDS museli být předchozí léčbou podrobeni alespoň jedné z následujících: hypomethylační činidlo, cytotoxická chemoterapie nebo alloHSCT. Účastníci s primárními nebo léčebnými MD jsou způsobilí.
  • Účastníci s MDS/AML s mutovaným TP53 jsou způsobilí.
• Účastníci s CMML museli mít CMML-specifické prognostické bodovací systémové molekulární (CPSS-MOL) skóre> = 2 (meziprodukt-2 nebo vysoce rizikové skupiny) v každém časovém bodě a museli obdržet alespoň jednu linii předchozího systémového ošetření, což by mohlo být alohSCT.

• Chronická myeloidní leukémie (CML)

  • Účastníci s chronickou fází CML a anamnézou nedostatečné odpovědi na nebo intolerance 3 nebo více inhibitorů tyrosinkinázy (TKI) jsou způsobilé.
  • Kromě toho jsou účastníci, kteří obdrželi alespoň jeden z bosutinibu, dasatinibu nebo nilotinibu, kromě ponatinibu nebo asciminibu. Účastníci zrychlené fázové nebo výbudové krize jsou způsobilí, pokud obdrželi alespoň jeden TKI.
  • Účastníci, kteří obdrželi předchozí HSCT, jsou způsobilí za předpokladu, že také obdrželi alespoň 2 TKI a splňují další kritéria způsobilosti.
• Účastníci s T-ALL musí mít T-ALL, které se neklouzly do CR s indukční terapií nebo relaps.
• Účastníci s relapsovaným AML, kteří nejsou schopni podstoupit alohsct a splnit další požadavky na způsobilost, jsou způsobilí.

• Mnohočetný myelom

  • Účastníci s mnohočetným myelomem museli obdržet alespoň 3 různé režimy předchozího systémového léčby pro mnohočetný myelom. Účastníci musí mít předchozí expozici IMID, jako je lenalidomid, proteosomový inhibitor a terapie T-buněk zaměřující BCMA, jako je monoklonální protilátka nebo bispecifická protilátka.
  • Účastníci více myelomu s historií alloHSCT jsou způsobilí
  • Účastníci s mnohočetným myelomem musí mít také měřitelný mnohočetný myelom

definované alespoň jedním z níže uvedených kritérií:

• Sérový M-protein větší nebo roven 1,0 g/dl.
• Moč M-protein větší nebo roven 200 mg/24 hodin.
• Test bez séra (FLC): Hladina FLC větší nebo rovná 10 mg/dl (100 mg/l) za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální.
• Biopsie prokázaná plazmacytoma nejméně 2,0 cm v největší dimenzi.
• Biopsie jádra kostní dřeně s 30% nebo více plazmatickými buňkami.

Další kritéria pro zařazení

• BLAST buňky <= 1% bílých krvinek měřeno CBC a diferenciálem před aferézou
• Plazmové buňky <= 1% bílých krvinek měřeno pomocí CBC a diferenciálu před aferézou
• Účastníci musí být ochotni podstoupit jednotkovou péči o intenzivní péči včetně mechanické větrání v případě potřeby
• Účastníci nesměli dostávat systémovou chemoterapii po dobu nejméně 14 dnů před zahájením chemoterapie nebo aferézy lymfodpleting a toxicity související s chemoterapií jinou než cytopenií se musely v době aferézy zotavit na stupeň 0 nebo 1. stupeň. Jedinou výjimkou je, pokud je to nutné pro kontrolu AML, CML nebo CMML, hydroxyurea může být podávána až 7 dní před aferézou.
• Účastníci, kteří obdrželi AlloHSCT, museli obdržet transplantaci od plně odpovídajícího sourozence nebo 10/10 HLA odpovídajícího nesouvisejícího dárce.
• Příjemci alloHSCT musí být před aferézou nejméně 100 dní po transplantaci.
• Subjekty musí být ochotny být zařazeny do protokolu NCI 03C0277 a 09C0161.
• Věk musí být> = 18 a <= 75 let starý
• Stav klinického výkonu ECOG 0 nebo 1

• Účastníci musí mít dostatečnou funkci orgánů, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin:> = 8 g/dl bez transfuzí červených krvinek po dobu 7 dnů před kontrolou krve
  • Destičky:> = 45 000/MCL bez podpory transfúze v 7 dnech před kontrolou krve
  • Počet absolutních neutrofilů:> = 850/MCL bez podávání exogenního růstového faktoru během 10 dnů před kontrolou krve
  • Celkový bilirubin: <= 2,0 mg/dl. S výjimkou účastníků se Gilbertovým syndromem (kteří musí mít celkový bilirubin <3 mg/dl)
  • Alanin transamináza (ALT) a aspartát transamináza (AST): <= až 3krát vyšší než horní hranice institucionální normální, pokud není prokázáno zapojení jater malignitou. Pokud je detekováno zapojení jater s malignitou, musí být ALT a AST <= 5krát vyšší než horní hranice normálního
  • Sérum kreatinin: <= 1,5 mg/dl
• Účastníci, kteří obdrželi předchozí geneticky inženýrské terapie T-buněk, jsou způsobilí, pokud mezi datem předchozí infuze T-buněk a aferézí uplynulo nejméně 180 dní.
• Nasycení kyslíkem v pokoji musí být 93% nebo větší
• Ženy potenciálu nesoucího dítě (WOCBP) musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepce (hormonální, intrauterinní zařízení [IUD], abstinence, chirurgická sterilizace) počínaje v době vstupu studie, a 12 měsíců po poslední dávce kombinované chemoterapie. Poznámka: IOCBP je definována jako každá osoba, která zažila menarche a která nepodstavila úspěšnou chirurgickou sterilizaci nebo který není postmenopauzální.

Muži schopné otce dětí musí souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce (bariéra, chirurgická sterilizace, abstinence) po dobu trvání studijní léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce kombinované chemoterapie. Doporučujeme také těmto mužům s partnery s plodného potenciálu požádat jejich partnery, aby byli na vysoce účinné antikoncepci (hormonální, intrauterinní zařízení [IUD], chirurgickou sterilizaci). Muži, kteří jsou schopni otce dítěte, nesmí ve stejném období zmrazit nebo darovat sperma.

• Účastníci ošetřovatelství musí být ochotni přerušit kojení z zahájení léčby studie do 4 měsíců po poslední dávce studijního léčiva.
• Povrchový antigen Hepatitidy B a testy jádra protilátky hepatitidy B musí být negativní. Pokud je některá z těchto testů pozitivní, musí mít účastníci negativní test na krevní PCR na hepatitidu B, aby se přihlásili do studie.
• Test protilátky proti hepatitidě C musí být negativní. Pokud je tento test pozitivní, musí mít účastníci negativní test na krevní PCR na hepatitidu C RNA, aby se přihlásily do studie.
• Srdeční ejekční frakce větší nebo rovná 50% echokardiografií bez důkazu hemodynamicky významného perikardiálního výtoku, jak bylo stanoveno echokardiogramem do 30 dnů před aferézou.
• Během studie musí být všichni účastníci ochotni podstoupit povinnou biopsii/ aspiráty kostní dřeně.
• Účastníci s anamnézou kouření cigaret v oblasti> 5 let, anamnézou plicního onemocnění, anamnézou alloHSCT nebo chronických plicních symptomů musí podstoupit testování plic a FEV1> 50% předpovězenou a difúzní kapacitou pro oxid uhelnatý> = 60%.

• Subjekty, které obdržely předchozí alogenní HSCT, musí mít žádný (stupeň 0) akutní GVHD a žádné chronické GVHD nebo mírné chronické GVHD, jak je definováno.

  -Note: Subjekty s GVHD splňují výše uvedená kritéria s místní terapií (lokální kožní steroidy, inhalované steroidy a oční kapky) způsobilé.

• Potenciální účastníci musí souhlasit s tím, že zůstanou do 1 hodiny jízdy od klinického centra NIH od data počátečního propuštění, dokud od infúze T buněk během 14denního časového období uplyne nejméně 14 dní.
• Schopnost účastníka porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný dokument souhlasu.
• Ochotný podepsat trvalou plnou moc.

Kritéria pro vyloučení:

-Pro příjemce alloHSCT pouze subjekty, které dostávají jakékoli systémové imunosupresivní léky, včetně kortikosteroidů v dávkách větší než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu do 28 dnů před aferézou.

POZNÁMKA: Jsou povoleny lokální přípravky kortikosteroidů aplikované na pokožku, jako jsou roztoky, krémy a masti. Jsou povoleny inhalované kortikosteroidy a jsou povoleny kortikosteroidní oční kapky.

• Kortikosteroidy podávané pro jakoukoli indikaci při dávkách vyšších než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu do 14 dnů před aferézou nebo zahájením chemoterapie protokolu.
• Účastníci se syndromy překrývání neoplazie MDS/myeloproliferativního neoplazie nejsou způsobilí.
• Účastníci s akutní promylocytární leukémií nejsou způsobilí.
• Účastníci, kteří obdrželi nesprávně odpovídající sourozeneckou nebo haploidentickou transplantaci, nejsou způsobilí.
• Hmotnosti nádoru> = 10 cm v největším průměru
• Pozitivní beta lidský chorionický gonadotropin (beta-HCG) sérum nebo těhotenský test moči v IOCBP provedl při screeningu.
• Lidský lymfotropní virus typu 1/2 (HTLV-1/ II) pozitivní
• Infekce HIV, měřená pomocí séropozitivity pro HIV protilátku.
• Účastníci, kteří vyžadují naléhavou terapii v důsledku účinků nádorové hmoty na vitální orgány nebo syndrom lýzy nádorů.
• Jakákoli významná onemocnění, které může podle názoru hlavního vyšetřovatele narušit toleranci studie účastníka, jak je vyhodnoceno anamnézou, fyzickou zkouškou, hodnocením pro hepatosplenomegalii a laboratorní hodnocení chemie.
• Účastníci s anamnézou předchozí malignity jsou nezpůsobilí, pokud malignita nebyla v úplné remisi po dobu nejméně 2 let nebo pokud předchozí malignita vyžadovala léčbu chirurgickým zákrokem, zářením nebo chemoterapií, včetně udržovací hormonální terapie, v posledních 2 letech. Výjimkou tohoto požadavku jsou účastníci, kteří měli úspěšnou resekci následujících typů rakoviny kůže: nemetastatický karcinom bazálních buněk nebo spinocelulární karcinom nebo melanom fáze 0.
• Podezření nebo potvrzené aktivní nekontrolované infekce definované jako horečky> 38 stupňů během posledních 24 hodin bez známého neinfekčního zdroje nebo účastníků vyžadujících intravenózní antibiotika, když byla podána intravenózní antibiotika po dobu méně než 72 hodin.
• Acti ...