Les cellules T autologues transduites avec des vecteurs rétroviraux exprimant des TCR pour les néoantigènes spécifiques aux participants chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques

• Critères d'inclusion:

Exigences de diagnostic de malignité:

-Eligible diagnoses include AML (acute myeloid leukemia), MDS (myelodysplastic syndrome), CMML(chronic myelomonocytic leukemia), CML (chronic myeloid leukemia), and T-ALL (T-acute lymphoblastic leukemia/lymphoma) meeting standard diagnostic criteria as described in the 5th edition World Health Organization Classification of Tumeurs hématologiques et / ou la classification consensus internationale des néoplasmes myéloïdes et des leucémies aiguës. Les participants au myélome multiple répondant aux critères de diagnostic de groupe de travail international sont éligibles. Ces critères de diagnostic peuvent être satisfaits à tout moment au cours de la tumeur maligne du participant. Le LMC atypique n'est pas un diagnostic éligible.

Remarque: les rapports de pathologie sont acceptables pour confirmer l'admissibilité.

Mutation maligne et exigences HLA:

• La détection d'au moins une des mutations TP53 ou RAS formant des néoépitopes qui sont répertoriées dans le tableau 3 dans le panneau de séquençage de l'oncologie Trusight (TSO) 500 (dispositif NSR) réalisée dans le laboratoire de pathologie NCI est nécessaire. Les mutations RAS peuvent être dans NRAS, KRAS ou HRAS car ces oncogènes ont la même séquence d'acides aminés à l'emplacement des néoépitopes ciblés. Une fréquence d'allèle variante (VAF) d'au moins 5% est nécessaire pour qu'une mutation soit éligible. Ce critère peut être rempli à tout moment dans les 60 jours avant l'aphérèse, quel que soit l'historique du traitement au cours de cette période de 60 jours. L'ADN pour le séquençage provient de la moelle osseuse.
• La présence du type HLA correct nécessaire pour présenter l'un des néoépitopes ciblés comme indiqué dans le tableau 3. Les données de typage HLA de tout point de temps avant l'aphérèse peuvent être utilisées pour répondre à cette exigence.

Tableau 3: Conditions d'éligibilité pour la mutation ciblée et le type HLA

Mutation ciblée - TP53 R175H; Type HLA - A * 02: 01

Mutation ciblée - TP53 Y220C; Type HLA - A * 02: 01

Mutation ciblée - TP53 R248W; Type HLA - A * 68: 01

Mutation ciblée - Ras G12V; Type HLA - A * 11: 01

Mutation ciblée - Ras G12D; Type HLA - A * 11: 01

Mutation ciblée - Ras G12D; Type HLA - C * 08: 02

Mutation ciblée - Ras G12V; Type HLA - C * 01: 02

Exigences du fardeau maligne:

• Pour la LMA et le MDS, le pourcentage de myéloblaste de la moelle osseuse doit être> = 5% des cellules nucléées dans l'aspiration de la moelle osseuse ou de la biopsie. Les myéloblastes peuvent être définis par l'immunohistochimie ou par les taches de cytochimie, y compris, mais sans s'y limiter, la myéloperoxydase.
• Pour T-ALL, le pourcentage de dynamisme des lymphocytes T de la moelle osseuse doit être> = 5% des cellules nucléées dans l'aspiration de la moelle osseuse ou de la biopsie. Les cellules T peuvent être définies par la cytochimie ou l'immunohistochimie ou la cytométrie en flux.
• Pour le myélome multiple, les plasmocytes ayant un phénotype cohérent avec le myélome multiple doivent être détectés à n'importe quelle fréquence par la cytométrie d'écoulement de la moelle osseuse multiparamètre ou les plasmocytes totaux doivent être au moins 6% sur la biopsie du noyau de la moelle osseuse ou l'aspiration de moelle osseuse.
• Pour le CMML, le pourcentage de la moelle osseuse (y compris le pourcentage de l'équivalent de l'explosion monocytaire) doit être> = 6% des cellules nucléées de la moelle osseuse par cytochimie ou immunohistochimie de l'aspiration de moelle osseuse ou de biopsie.
• Pour le LMC, la leucémie mesurable est définie comme la détection moléculaire de BCR-ABL1 à un rapport> 1,0% à ABL1 ou un autre gène de ménage à l'échelle internationale (IS) dans le sang ou la moelle osseuse.

Malignement des critères antérieurs de traitement et de catégorie de risque

- Les participants atteints de LMA, MDS, CML, CMML et T-ALL qui n'ont pas eu de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allohSCT) doivent être réticentes ou incapables de subir AllohSCT.

Remarque: Impossible de subir AllohSCT pourrait être dû au manque d'accès à la transplantation ou à ne pas répondre aux critères d'éligibilité de la transplantation dans un ou plusieurs centres de transplantation où le participant a été évalué par un médecin de transplantation.

• Les participants atteints de LMA primaire, secondaire ou lié au traitement qui ne sont pas allés dans la rémission après le traitement par induction sont éligibles quel que soit l'historique d'AllohSCT.

• Syndrome myélodysplasique (MDS)

  • Les participants atteints de MDS doivent avoir eu des MD à risque élevé ou à très haut risque tels que déterminés par IPSS-R ou IPSS-M (https://mds-sisk-model.com) à tout moment.
  • Les participants atteints de MDS doivent avoir reçu un traitement antérieur avec au moins l'un des éléments suivants: un agent hypométhylant, une chimiothérapie cytotoxique ou AllohSCT. Les participants atteints de MDS primaires ou liés au traitement sont éligibles.
  • Les participants avec MDS / AML avec TP53 mutés sont éligibles.
• Les participants atteints de CMML ont dû avoir un score du système de notation pronostique spécifique au CMML (CPSS-Mol) de> = 2 (groupes intermédiaires-2 ou à haut risque) à tout point de temps et devaient avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique précédent, qui aurait pu être AllohSCT.

• Leucémie myéloïde chronique (CML)

  • Les participants atteints de phase chronique CML et des antécédents de réponse inadéquate ou d'intolérance de 3 inhibiteurs de la tyrosine kinase ou plus sont éligibles.
  • De plus, les participants qui ont reçu au moins un du bosutinib, du dasatinib ou du nilotinib en plus du ponatinib ou de l'asciminib sont éligibles. Les participants à la phase accélérée ou à la crise de l'explosion sont éligibles s'ils ont reçu au moins un TKI.
  • Les participants qui ont reçu une HSCT antérieure sont éligibles à condition qu'ils aient également reçu au moins 2 ITK et répondent à d'autres critères d'éligibilité.
• Les participants avec T-ALL doivent avoir T-ALL qui ne sont pas entrés dans le CR avec une thérapie par induction ou qui a rechuté.
• Les participants atteints de LMA en rechute qui ne sont pas en mesure de subir AllohSCT et de répondre à d'autres conditions d'éligibilité sont éligibles.

• Myélome multiple

  • Les participants atteints de myélome multiple doivent avoir reçu au moins 3 schémas de traitement systémique antérieurs différents pour le myélome multiple. Les participants doivent avoir une exposition préalable à un IMID tel que le lénalidomide, un inhibiteur protéosomique et un traitement par cellules T de la BCMA, tels que l'anticorps monoclonal, ou anticorps bispécifique.
  • Les participants au myélome multiple ayant des antécédents d'Allohsct sont éligibles
  • Les participants avec un myélome multiple doivent également avoir un myélome multiple mesurable

défini par au moins l'un des critères ci-dessous:

• M-Protein sérique supérieur ou égal à 1,0 g / dl.
• La protéine M urinaire supérieure ou égale à 200 mg / 24 h.
• Dosage de la chaîne légère libre sérique (FLC): le niveau FLC impliqué est supérieur ou égal à 10 mg / dL (100 mg / L) à condition que le rapport FLC sérique soit anormal.
• Un plasmacytome prouvé par la biopsie d'au moins 2,0 cm en plus grande dimension.
• Biopsie du noyau de la moelle osseuse avec 30% ou plus de plasmocytes.

Autres critères d'inclusion

• Cellules de souffle <= 1% des globules blancs mesurés par CBC et différentiel avant l'aphérèse
• Plasmocynes <= 1% des globules blancs mesurés par CBC et différentiel avant l'aphérèse
• Les participants doivent être disposés à subir des soins de l'unité de soins intensifs, y compris une ventilation mécanique si nécessaire
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie systémique pendant au moins 14 jours avant le début de la chimiothérapie ou de l'aphérothérapie lymphodepléting, et des toxicités liées à la chimiothérapie autres que les cytopénies doivent s'être remises en grade 0 ou en grade 1 au moment de l'aphérèse. La seule exception est si nécessaire pour contrôler la LMA, le CML ou le CMML, l'hydroxyurée peut être administrée jusqu'à 7 jours avant l'aphérèse.
• Les participants qui ont reçu AllohSCT ont dû recevoir une greffe d'un frère ou d'une sœur entièrement adapté ou d'un donneur non lié à 10/10 HLA.
• Les bénéficiaires d'AllohSCT doivent être au moins 100 jours après la transplantation avant l'aphérèse.
• Les sujets doivent être disposés à être co-enrôlés sur le protocole NCI 03C0277 et 09C0161.
• L'âge doit être> = 18 et <= 75 ans
• État de performance clinique d'ECOG 0 ou 1

• Les participants doivent avoir une fonction d'organe adéquate telle que définie ci-dessous:

  • Hémoglobine:> = 8 g / dl sans transfusions de globules rouges pendant 7 jours avant le chèque de la numérotation sanguine
  • Plaquettes:> = 45 000 / MCL sans support de transfusion dans les 7 jours précédant le chèque de comptation de sang
  • Nombre de neutrophiles absolus:> = 850 / MCL sans administration de facteur de croissance exogène dans les 10 jours précédant la vérification du nombre de sang
  • Bilirubine totale: <= 2,0 mg / dl. À l'exception des participants atteints du syndrome de Gilbert (qui doit avoir une bilirubine totale <3 mg / dl)
  • L'alanine transaminase (ALT) et l'aspartate transaminase (AST): <= à 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle à moins que l'implication du foie par malignité ne soit démontrée. Si l'implication du foie avec la tume maternelle est détectée, l'ALT et l'AST doivent être <= 5 fois la limite supérieure de la normale
  • Créatinine sérique: <= 1,5 mg / dl
• Les participants qui ont reçu des thérapies antérieures génétiquement conçues en T sont éligibles si au moins 180 jours se sont écoulés entre la date de la perfusion et de l'aphérèse des cellules T précédentes.
• La saturation en oxygène d'air de la pièce doit être de 93% ou plus
• Les femmes de potentiel de procréation (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception très efficace (dispositif hormonal, intra-utérine [DIU], abstinence, stérilisation chirurgicale) commençant au moment de la saisie de l'étude, pendant la durée de la thérapie d'étude, et 12 mois après la dernière dose de chimiothérapie combinée. Remarque: IOCBP est défini comme toute personne qui a connu une ménarche et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie ou qui n'est pas ménopausique.

Les hommes capables de faire des enfants doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception (barrière, stérilisation chirurgicale, abstinence) pour la durée du traitement de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de chimiothérapie combinée. Nous recommandons également à ces hommes avec des partenaires de potentiel de procréation de demander à leurs partenaires d'être sous un contrôle des naissances très efficace (dispositif hormonal, intra-utérine [DIU], stérilisation chirurgicale). Les hommes capables de faire plaisir à un enfant ne doivent pas congeler ou donner du sperme au cours de la même période.

• Les participants aux soins infirmiers doivent être disposés à interrompre l'allaitement de l'allaitement de l'initiation du traitement à l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments d'étude.
• Les tests d'anticorps de base de l'hépatite B de l'antigène de surface et de l'hépatite B doivent être négatifs. Si l'un ou l'autre de ces tests est positif, les participants doivent subir un test de PCR sanguin négatif pour l'hépatite B pour s'inscrire à l'étude.
• Le test des anticorps de l'hépatite C doit être négatif. Si ce test est positif, les participants doivent passer un test de PCR sanguin négatif pour l'ARN de l'hépatite C pour s'inscrire à l'étude.
• Fraction d'éjection cardiaque supérieure ou égale à 50% par échocardiographie sans aucune preuve d'épanchement péricardique hémodynamiquement significatif tel que déterminé par un échocardiogramme dans les 30 jours précédant l'aphérèse.
• Tous les participants doivent être disposés à subir une biopsie / aspiration obligatoire de la moelle osseuse pendant l'étude.
• Les participants ayant des antécédents de tabagisme de> 5 années de pack, des antécédents de maladie pulmonaire, des antécédents d'AllohSCT ou des symptômes pulmonaires chroniques doivent subir des tests de fonction pulmonaire et avoir un FEV1> 50% de capacité prédite et diffusante pour le monoxyde de carbone> = 60%.

• Les sujets qui ont reçu une HSCT allogénique antérieure ne doivent avoir pas de GVHD aiguë (de grade 0) et pas de GVHD chronique ou de GVHD chronique léger tel que défini.

  - Not: les sujets atteints de GVHD répondant aux critères ci-dessus avec une thérapie locale (stéroïdes cutanés topiques, stéroïdes inhalés et gouttes pour les yeux) seront éligibles.

• Les participants potentiels doivent accepter de rester dans une heure en voiture du centre clinique du NIH à partir de la date de sortie initiale jusqu'à au moins 14 jours se sont écoulés depuis la perfusion des lymphocytes T pendant la période de 14 jours.
• Capacité du participant à comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Prêt à signer une procuration durable.

Critères d'exclusion:

-Pour les bénéficiaires d'AllohSCT uniquement, les sujets recevant des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris des corticostéroïdes à des doses supérieures à 5 mg / prednisone de jour, ou équivalent dans les 28 jours avant l'aphérèse.

Remarque: Des préparations de corticostéroïdes topiques appliquées sur la peau telles que les solutions, les crèmes et les onguents sont autorisées. Les corticostéroïdes inhalés sont autorisés et les gouttes oculaires corticostéroïdes sont autorisées.

• Les corticostéroïdes donnés pour toute indication à des doses supérieures à 5 mg / jour de prednisone ou équivalent dans les 14 jours avant l'aphérèse ou le début de la chimiothérapie du protocole.
• Les participants atteints de MDS / myéloprolifératifs des syndromes de chevauchement de néoplasie ne sont pas éligibles.
• Les participants atteints de leucémie promyélocytaire aiguë ne sont pas éligibles.
• Les participants qui ont reçu un frère ou une greffe de sœur ou haploidentielle ne sont pas éligibles.
• Masses tumorales> = 10 cm de plus grand diamètre
• Beta bêta humain humain chorionique gonadotrophine (bêta-HCG) test de grossesse ou de grossesse urinaire dans l'IOCBP effectué lors du dépistage.
• Virus lymphotrope à cellules T humaines de type 1/2 (HTLV-1 / II)
• Infection par le VIH, telle que mesurée par séropositivité pour l'anticorps VIH.
• Les participants qui nécessitent une thérapie urgente due aux effets de la masse tumorale sur le syndrome de lyse des organes vitaux ou tumoraux.
• Toute maladie importante qui, de l'avis de l'investigateur principal, peut altérer la tolérance du participant du traitement de l'étude évaluée par les antécédents médicaux, l'examen physique, évaluer l'hépatosplénomégalie et les évaluations de laboratoire de chimie.
• Les participants ayant des antécédents de tumeur maligne antérieure ne sont pas éligibles si la malignité n'a pas été en rémission complète depuis au moins 2 ans ou si la malignité précédente nécessitait un traitement par chirurgie, radiation ou chimiothérapie, y compris l'hormonothérapie d'entretien, au cours des 2 dernières années. Les exceptions à cette exigence sont les participants qui ont subi une résection réussie des types de cancer de la peau suivants: carcinome basal non métastatique ou carcinome épidermoïde ou mélanome de stade 0.
• Des infections non contrôlées actives suspectées ou confirmées définies comme des fièvres> 38 degrés au cours des dernières 24 heures sans une source non infectieuse connue ou des participants nécessitant des antibiotiques intraveineux lorsque des antibiotiques intraveineux ont été administrés depuis moins de 72 heures.
• Acti ...