Autologe T-cellen getransduceerd met retrovirale vectoren die TCR's tot expressie brengen voor deelnemerspecifieke neoantigenen bij patiënten met hematologische maligniteiten

• Inclusiecriteria:

Vereisten voor een diagnose van maligniteit:

-Inelijk Diagnoses omvatten AML (Acute myeloid leukemie), MDS (Myelodysplastisch syndroom), CMML (chronische myelomonocytische leukemie), CML (chronische myeloïde leukemie) en T-Acute LymphoBlastic Leukemia/Lymphoma) Voldoende diagnostische criteria in de 5de criteriatie Hematologische tumoren en/of de internationale consensusclassificatie van myeloïde neoplasmata en acute leukemieën. Meerdere Myeloma -deelnemers die voldoen aan de diagnostische criteria van de internationale werkgroep komen in aanmerking. Aan deze diagnostische criteria kan op elk moment worden voldaan tijdens de maligniteit van de deelnemer. Atypische CML is geen in aanmerking komende diagnose.

Opmerking: pathologierapporten zijn acceptabel om de geschiktheid te bevestigen.

Maligniteitsmutatie en HLA -vereisten:

• Detectie van ten minste een van de NeOepitope-vormende TP53- of RAS-mutaties die worden vermeld in Tabel 3 in de TRUSIGHT ONCOLOGIE (TSO) 500 Sequencing Panel (NSR-apparaat) uitgevoerd in het NCI-laboratorium van Pathologie is vereist. RAS -mutaties kunnen in NRA's, KRAS of HRAS zijn, omdat deze oncogenen dezelfde aminozuursequentie hebben op de locatie van de beoogde neoepitopen. Een variant allelfrequentie (VAF) van ten minste 5% is vereist om een ​​mutatie in aanmerking te komen. Aan dit criterium kan op elk gewenst moment worden voldaan binnen 60 dagen voorafgaand aan de aftheresis, ongeacht de behandelingsgeschiedenis gedurende deze periode van 60 dagen. DNA voor sequencing komt van beenmerg.
• Aanwezigheid van het juiste HLA-type dat nodig is om een ​​van de beoogde neoepitopen te presenteren zoals weergegeven in tabel 3. HLA-typegegevens van elk tijdstip voorafgaand aan afing van aferese kunnen worden gebruikt om aan deze vereiste te voldoen.

Tabel 3: In aanmerking komende vereisten voor de beoogde mutatie en het HLA -type

Gerichte mutatie - TP53 R175H; HLA Type - A*02: 01

Gerichte mutatie - TP53 y220c; HLA Type - A*02: 01

Gerichte mutatie - TP53 R248W; HLA Type - A*68: 01

Gerichte mutatie - RAS G12V; HLA Type - A*11: 01

Gerichte mutatie - RAS G12D; HLA Type - A*11: 01

Gerichte mutatie - RAS G12D; HLA Type - C*08: 02

Gerichte mutatie - RAS G12V; HLA Type - C*01: 02

Maligniteitslastvereisten:

• Voor AML en MDS moet het myeloblastpercentage van het beenmerg> = 5% van de kerncellen zijn in beenmergaspiratie of biopsie. Myeloblasten kunnen worden gedefinieerd door immunohistochemie of door cytochemie -vlekken inclusief maar niet beperkt tot myeloperoxidase.
• Voor T-ALL moet het T-celblaadpercentage van het beenmerg> = 5% van de kerncellen zijn in beenmergaspiratie of biopsie. T -cellen kunnen worden gedefinieerd door cytochemie of immunohistochemie of flowcytometrie.
• Voor multipel myeloom moeten plasmacellen met een fenotype dat consistent is met multipel myeloom met elke frequentie worden gedetecteerd door multiparameter beenmergstroomcytometrie of totale plasmacellen moeten ten minste 6% zijn op de biopsie van het beenmerg of beenmergaspiratie.
• Voor CMML moet het beenmergstlast (inclusief monocytisch explosie -equivalent) percentage> = 6% van de kerncellen van het beenmerg zijn door cytochemie of immunohistochemie van beenmergaspiratie of biopsie.
• Voor CML wordt meetbare leukemie gedefinieerd als moleculaire detectie van BCR-ABL1 in een verhouding van> 1,0% tot ABL1 of een ander huishoudelijk gen op internationale schaal (IS) in bloed of beenmerg.

Maligniteit voorafgaande behandelings- en risicocategoriecriteria

- Deelnemers met AML, MDS, CML, CMML en T-ALL die geen eerdere allogene hematopoietische stamceltransplantatie (AlloHSCT) hebben gehad, moeten niet bereid zijn of niet in staat zijn om allohsct te ondergaan.

Opmerking: niet in staat om allohsct te ondergaan, kan te wijten zijn aan gebrek aan toegang tot transplantatie of niet voldoet aan transplantatiecriteria in een of meer transplantatiecentra waarbij de deelnemer werd geëvalueerd door een transplantatiearts.

• Deelnemers met primaire, secundaire of behandelingsgerelateerde AML die na inductietherapie niet in remissie zijn gegaan, komen in aanmerking, ongeacht de geschiedenis van allohsct.

• Myelodysplastisch syndroom (MDS)

  • Deelnemers met MDS moeten op elk moment met hoge of zeer hoog risico MDS hebben gehad zoals bepaald door IPSS-R of IPSS-M (https://mds-risk-model.com).
  • Deelnemers met MDS moeten eerdere behandeling hebben ontvangen met ten minste één van de volgende: een hypomethyleringsmiddel, cytotoxische chemotherapie of allohsct. Deelnemers met primaire of behandelingsgerelateerde MD's komen in aanmerking.
  • Deelnemers met MDS/AML met gemuteerde TP53 komen in aanmerking.
• Deelnemers met CMML moeten een CMML-specifieke prognostische scoresysteem-moleculaire (CPSS-MOL) score van> = 2 (intermediair-2 of hoog risico-groepen) op elk tijdstip hebben gehad en moeten ten minste één lijn van eerdere systemische behandeling hebben ontvangen, die allohsct had kunnen zijn.

• Chronische myeloïde leukemie (CML)

  • Deelnemers met chronische fase CML en een geschiedenis van onvoldoende respons op of intolerantie van 3 of meer tyrosinekinaseremmers (TKI's) komen in aanmerking.
  • Bovendien komen deelnemers die ten minste één van bosutinib, dasatinib of nilotinib hebben ontvangen naast ponatinib of asciminib in aanmerking. Deelnemers aan een versnelde fase of explosiecrisis komen in aanmerking als ze ten minste één TKI hebben ontvangen.
  • Deelnemers die een eerdere HSCT hebben ontvangen, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze ook ten minste 2 TKI's hebben ontvangen en aan andere geschiktheidscriteria voldoen.
• Deelnemers met T-ALL moeten T-ALL hebben die niet in CR zijn gegaan met inductietherapie of die terugvallen.
• Deelnemers met recidiveren AML die niet in staat zijn om alloHSCT te ondergaan en aan andere geschiktheidseisen te voldoen, komen in aanmerking.

• Multipel myeloom

  • Deelnemers met multipel myeloom moeten ten minste 3 verschillende voorafgaande systemische behandelingsregimes voor multipel myeloom hebben ontvangen. Deelnemers moeten voorafgaande blootstelling hebben aan een IMID zoals lenalidomide, een proteosoomremmer en een BCMA-doelgerichte auto T-celtherapie, zoals monoklonaal antilichaam of bispecifiek antilichaam.
  • Multiple Myeloma -deelnemers met een geschiedenis van allohsct komen in aanmerking
  • Deelnemers met multipel myeloom moeten ook meetbaar multipel myeloom hebben

gedefinieerd door ten minste een van de onderstaande criteria:

• Serum M-eiwit groter of gelijk aan 1,0 g/dl.
• Urine M-eiwit groter of gelijk aan 200 mg/24 uur.
• Serumvrije lichte keten (FLC) Assay: betrokken FLC -niveau groter of gelijk aan 10 mg/dl (100 mg/l) op voorwaarde dat serum FLC -verhouding abnormaal is.
• Een biopsie-bewezen plasmacytoma minimaal 2,0 cm in de grootste dimensie.
• Beenmerg -kernbiopsie met 30% of meer plasmacellen.

Andere inclusiecriteria

• Blastcellen <= 1% witte bloedcellen zoals gemeten door CBC en differentieel vóór aftherese
• Plasmacellen <= 1% witte bloedcellen zoals gemeten door CBC en differentieel vóór aftheresis
• Deelnemers moeten bereid zijn om intensive care zorg te ondergaan, inclusief mechanische ventilatie indien nodig
• Deelnemers mogen al minstens 14 dagen voorafgaand aan het begin van lymfodepleting chemotherapie of aferese, en andere chemotherapie-gerelateerde toxiciteit dan cytopenie, dan cytopenes, moeten niet hebben hersteld in graad 0 of graad De enige uitzondering is indien nodig om AML, CML of CMML te regelen, hydroxyurea kan worden toegediend tot 7 dagen voorafgaand aan de aferese.
• Deelnemers die allohsct hebben ontvangen, moeten een transplantatie hebben ontvangen van een volledig gematchte broer of zus of 10/10 HLA-gematchte niet-gerelateerde donor.
• Ontvangers van AlloHSCT moeten minimaal 100 dagen na transplantatie zijn vóór de aferese.
• Onderwerpen moeten bereid zijn om mede te worden ingeschreven op NCI-protocol 03C0277 en 09C0161.
• Leeftijd moet> = 18 zijn en <= 75 jaar oud
• Klinische prestatiestatus van ECOG 0 of 1

• Deelnemers moeten voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine:> = 8 g/dl zonder rode bloedceltransfusies gedurende 7 dagen voorafgaand aan de controle van de bloedtelling
  • Bloedplaatjes:> = 45.000/mcl zonder transfusiesteun in de 7 dagen voorafgaand aan de bloedtellingcontrole
  • Absolute neutrofielentelling:> = 850/mcl zonder exogene groeifactor toediening binnen de 10 dagen voorafgaand aan de controle van het bloedtelling
  • Totaal bilirubine: <= 2,0 mg/dl. Behalve voor deelnemers met het Gilbert's syndroom (die een totale bilirubine <3 mg/dl moeten hebben)
  • Alanine -transaminase (ALT) en aspartaattransaminase (AST): <= tot 3 keer de bovengrens van het institutionele normaal tenzij leverbetrokkenheid door maligniteit wordt aangetoond. Als de leverbetrokkenheid bij maligniteit wordt gedetecteerd, moeten ALT en AST <= 5 keer de bovengrens van normaal zijn
  • Serumcreatinine: <= 1,5 mg/dl
• Deelnemers die eerdere genetisch ontworpen T-celtherapieën hebben ontvangen, komen in aanmerking als er minstens 180 dagen zijn verstreken tussen de datum van eerdere T-celinfusie en aferese.
• Kamer lucht zuurstofverzadiging moet 93% of meer zijn
• Vrouwen met een kinderdragend potentieel (WOCBP) moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (hormonaal, intra-uteriene apparaat [IUD], onthouding, chirurgische sterilisatie) beginnend bij het moment van het binnendringen van de studie, voor de duur van de studietherapie en 12 maanden na de laatste dosis van gecombineerde chemotherapie. Opmerking: IOCBP wordt gedefinieerd als elke persoon die Menarche heeft ervaren en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is.

Mannen die in staat zijn om kinderen te vader moeten instemmen met een effectieve methode van anticonceptie (barrière, chirurgische sterilisatie, onthouding) voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis gecombineerde chemotherapie. We zullen deze mannen ook aanraden met partners van vruchtbare potentieel hun partners vragen om zeer effectieve anticonceptie te hebben (hormonaal, intra -uteriene apparaat [iUD], chirurgische sterilisatie). Mannen die in staat zijn om een ​​kind te bewaren, mogen sperma niet binnen dezelfde periode bevriezen of doneren.

• Verpleegkundige deelnemers moeten bereid zijn om borstvoeding te beëindigen van de start van de studie -behandeling tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (s).
• Hepatitis B oppervlakte -antigeen en hepatitis B -kern antilichaamtests moeten negatief zijn. Als een van deze tests positief zijn, moeten deelnemers een negatieve bloed -PCR -test hebben voor hepatitis B om zich in te schrijven voor het onderzoek.
• Hepatitis C -antilichaamtest moet negatief zijn. Als deze test positief is, moeten deelnemers een negatieve bloed -PCR -test hebben voor hepatitis C RNA om zich in te schrijven voor het onderzoek.
• Cardiale ejectiefractie van groter dan of gelijk aan 50% door echocardiografie zonder bewijs van hemodynamisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram binnen 30 dagen voorafgaand aan aftheresis.
• Alle deelnemers moeten bereid zijn om verplichte beenmergbiopsie/ aspiraten tijdens het onderzoek te ondergaan.
• Deelnemers met een geschiedenis van het roken van sigaretten van> 5 pack -jaren, een geschiedenis van longziekte, een geschiedenis van allohsct of chronische longsymptomen moeten het testen van longfunctie ondergaan en een fev1> 50% voorspeld en diffuse capaciteit voor koolmonoxide> = 60% hebben.

• Onderwerpen die een eerdere allogene HSCT hebben ontvangen, mogen geen (graad 0) acute GVHD hebben en geen chronische GVHD of milde chronische GVHD zoals gedefinieerd.

  -NODE: Proefpersonen met GVHD die voldoen aan de bovenstaande criteria met lokale therapie (actuele cutane steroïden, geïnhaleerde steroïden en oogdruppels) komen in aanmerking.

• Potentiële deelnemers moeten ermee instemmen om binnen 1 uur rijden van het NIH-klinisch centrum te blijven vanaf de initiële ontslag van de initiële ontslag tot ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds T-celinfusie gedurende de periode van 14 dagen.
• Vermogen van de deelnemer om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Bereid om een ​​duurzame volmacht te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

-Alleen voor allohsct ontvangers, onderwerpen die systemische immunosuppressieve geneesmiddelen ontvangen, inclusief corticosteroïden bij doses van meer dan 5 mg/dag prednison of equivalent binnen 28 dagen voorafgaand aan aftherese.

Opmerking: topische corticosteroïde preparaten die op de huid worden toegepast, zoals oplossingen, crèmes en zalven zijn toegestaan. Geïnhaleerde corticosteroïden zijn toegestaan ​​en corticosteroïde oogdruppels zijn toegestaan.

• Corticosteroïden gegeven voor enige indicatie bij doses groter dan 5 mg/dag prednison of equivalent binnen 14 dagen vóór aftherese of start van protocolchemotherapie.
• Deelnemers met MDS/myeloproliferatieve neoplasieoverlap syndromen komen niet in aanmerking.
• Deelnemers met acute promyelocytaire leukemie komen niet in aanmerking.
• Deelnemers die een verkeerd afgestemde broer of zus of haploidentische transplantatie hebben ontvangen, komen niet in aanmerking.
• Tumormassa's> = 10 cm in de grootste diameter
• Positieve Beta Human Chorionic Gonadotropin (Beta-HCG) serum of urine zwangerschapstest in IOCBP uitgevoerd bij screening.
• Human T-cel lymfotropisch virus Type 1/2 (HTLV-1/ II) Positief
• HIV -infectie, gemeten door seropositiviteit voor HIV -antilichaam.
• Deelnemers die dringende therapie nodig hebben vanwege tumormasseffecten op vitaal orgaan- of tumorlysis syndroom.
• Elke significante ziekte die naar de mening van de hoofdonderzoeker de tolerantie van de deelnemer van de studiebehandeling kan beïnvloeden, zoals geëvalueerd door de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, beoordeling voor hepatosplenomegaly en evaluaties van chemie -laboratorium.
• Deelnemers met een geschiedenis van een eerdere maligniteit komen niet in aanmerking als de maligniteit al minstens 2 jaar niet in volledige remissie is geweest of als de vorige maligniteit de behandeling met chirurgie, bestraling of chemotherapie, inclusief onderhoudshormonale therapie, in de afgelopen 2 jaar vereiste. Uitzonderingen op deze vereiste zijn deelnemers die een succesvolle resectie hebben gehad van de volgende soorten huidkanker: niet -metastasisch basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom of stadium 0 melanoom.
• Vermoedelijke of bevestigde actieve ongecontroleerde infecties gedefinieerd als koorts van> 38 graden in de afgelopen 24 uur zonder een bekende niet-infectieuze bron of deelnemers die intraveneuze antibiotica nodig hebben wanneer intraveneuze antibiotica minder dan 72 uur zijn toegediend.
• Acti ...