Autologe T-celler transduceret med retrovirale vektorer, der udtrykker TCR'er for deltager-specifikke neoantigener hos patienter med hæmatologiske maligniteter

• Inkluderingskriterier:

Krav til malignitetsdiagnose:

-Berettigede diagnoser inkluderer AML (akut myeloide leukæmi), MDS (myelodysplastisk syndrom), CMML (kronisk myelomonocytisk leukæmi), CML (kronisk myeloid leukæmi) og T-all (T-akute lymfoblastisk leukemi/lymfom Organisationsklassificering af hæmatologiske tumorer og/eller den internationale konsensusklassificering af myeloide neoplasmer og akutte leukæmier. Flere myelomedeltagere, der opfylder internationale arbejdsgruppens diagnostiske kriterier, er berettigede. Disse diagnostiske kriterier kan til enhver tid opfyldes i løbet af deltagerens malignitet. Atypisk CML er ikke en støtteberettiget diagnose.

Bemærk: Patologirapporter er acceptable for at bekræfte støtteberettigelse.

Malignitetsmutation og HLA -krav:

• Påvisning af mindst en af ​​de neoepitop-dannende TP53- eller RAS-mutationer, der er anført i tabel 3 i trusight-onkologi (TSO) 500 sekventeringspanel (NSR-enhed) udført i NCI-laboratoriet for patologi. RAS -mutationer kan være i NRAS, KRAS eller HRAS, da disse onkogener har den samme aminosyresekvens på placeringen af ​​de målrettede neoepitoper. En variant allelfrekvens (VAF) på mindst 5% er påkrævet for at en mutation skal være berettiget. Dette kriterium kan opfyldes når som helst inden for 60 dage før aferese uanset behandlingshistorik i denne 60-dages periode. DNA til sekventering kommer fra knoglemarv.
• Tilstedeværelse af den korrekte HLA-type, der er nødvendig for at præsentere en af ​​de målrettede neoepitoper som vist i tabel 3. HLA-typningsdata fra ethvert tidspunkt, før aferesese kan bruges til at imødekomme dette krav.

Tabel 3: Krav til støtteberettigelse til den målrettede mutation og HLA -type

Målrettet mutation - TP53 R175H; HLA Type - A*02: 01

Målrettet mutation - TP53 Y220C; HLA Type - A*02: 01

Målrettet mutation - TP53 R248W; HLA Type - A*68: 01

Målrettet mutation - RAS G12V; HLA Type - A*11: 01

Målrettet mutation - RAS G12D; HLA Type - A*11: 01

Målrettet mutation - RAS G12D; HLA Type - C*08: 02

Målrettet mutation - RAS G12V; HLA Type - C*01: 02

Krav til malignitetsbelastning:

• For AML og MDS skal knoglemarvsmyeloblastprocent være> = 5% af nukleare celler i enten knoglemarvsaspirat eller biopsi. Myeloblaster kan defineres ved immunohistokemi eller ved cytokemi -pletter inklusive, men ikke begrænset til myeloperoxidase.
• For T-ALL skal knoglemarv T-celle-eksplosionsprocent være> = 5% af nukleare celler i enten knoglemarvsaspirat eller biopsi. T -celler kan defineres ved cytokemi eller immunohistokemi eller flowcytometri.
• For multiple myelomer skal plasmaceller, der har en fænotype, der er i overensstemmelse med multiple myelomer, detekteres ved enhver frekvens ved multiparameter knoglemarvsstrømcytometri eller totale plasmaceller skal være mindst 6% på knoglemarv kernebiopsi eller knoglemarvsaspirat.
• For CMML skal knoglemarvs -eksplosion (inklusive monocytisk eksplosionsækvivalent) procentdel være> = 6% af knoglemarvsnukleare celler ved cytokemi eller immunohistokemi af knoglemarvsaspirat eller biopsi.
• For CML er målbar leukæmi defineret som molekylær påvisning af BCR-ABL1 i et forhold på> 1,0% og ABL1 eller et andet husholdningsgen i den internationale skala (IS) i enten blod eller knoglemarv.

Malignitet forudgående behandling og risikokategorikriterier

- Deltagere med AML, MDS, CML, CMML og T-alle, der ikke har haft tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allohsct), skal være uvillig eller ikke i stand til at gennemgå allohsct.

Bemærk: Kan ikke gennemgå allohsct kan skyldes manglende adgang til transplantation eller ikke opfylde transplantationsberettigelseskriterier i et eller flere transplantationscentre, hvor deltageren blev evalueret af en transplantationslæge.

• Deltagere med primær, sekundær eller behandlingsrelateret AML, der ikke gik i remission efter induktionsterapi, er berettigede uanset allohsct.

• Myelodysplastisk syndrom (MDS)

  • Deltagere med MDS skal have haft høj eller meget høj risiko MDS som bestemt af IPSS-R eller IPSS-M (https://mds-risk-model.com) til enhver tid.
  • Deltagere med MDS skal have modtaget tidligere behandling med mindst et af følgende: et hypomethyleringsmiddel, cytotoksisk kemoterapi eller allohsct. Deltagere med primære eller behandlingsrelaterede MD'er er berettigede.
  • Deltagere med MDS/AML med muteret TP53 er berettigede.
• Deltagere med CMML må have haft en CMML-specifik prognostisk scoringssystem-molekylær (CPSS-MOL) score på> = 2 (mellemliggende-2 eller højrisikogrupper) til enhver tid og må have modtaget mindst en linje af tidligere systemisk behandling, som kunne have været allohsct.

• Kronisk myeloid leukæmi (CML)

  • Deltagere med kronisk fase CML og en historie med utilstrækkelig respons på eller intolerance af 3 eller flere tyrosinkinaseinhibitorer (TKI'er) er berettigede.
  • Derudover er deltagere, der har modtaget mindst en af ​​bosutinib, dasatinib eller nilotinib ud over enten ponatinib eller asciminib. Deltagere i accelereret fase eller eksplosionskrise er berettigede, hvis de har modtaget mindst en TKI.
  • Deltagere, der har modtaget en tidligere HSCT, er berettigede, forudsat at de også har modtaget mindst 2 TKI'er og opfylder andre kriterier for støtteberettigelse.
• Deltagere med T-ALL skal have T-ALL, der ikke gik i CR med induktionsterapi eller som tilbagefaldt.
• Deltagere med tilbagefaldt AML, som ikke er i stand til at gennemgå allohsct og opfylde andre krav til støtteberettigelse, er berettigede.

• Flere myelomer

  • Deltagere med multiple myelomer skal have modtaget mindst 3 forskellige tidligere systemiske behandlingsregimer for multiple myelomer. Deltagerne skal have forudgående eksponering for en IMID, såsom lenalidomid, en proteosominhibitor og en BCMA-målrettet CAR-T-celleterapi, såsom monoklonalt antistof eller bispecifikt antistof.
  • Flere myelomedeltagere med en historie med allohsct er berettigede
  • Deltagere med flere myelomer skal også have målbar multiple myeloma

defineret af mindst et af kriterierne nedenfor:

• Serum M-protein større eller lig med 1,0 g/dL.
• Urin M-protein større eller lig med 200 mg/24 timer.
• Serumfri lyskæde (FLC) -assay: involveret FLC -niveau større eller lig med 10 mg/dl (100 mg/l), tilvejebragt serum -FLC -forholdet er unormalt.
• En biopsi-beviset plasmacytoma mindst 2,0 cm i den største dimension.
• Knoglemarv kernebiopsi med 30% eller flere plasmaceller.

Andre inkluderingskriterier

• Blastceller <= 1% af hvide blodlegemer målt ved CBC og differentiering før aferesis
• Plasmaceller <= 1% af hvide blodlegemer målt ved CBC og differentiering før aferesese
• Deltagerne skal være villige til at gennemgå en intensivafdeling, inklusive mekanisk ventilation, hvis det er nødvendigt
• Deltagerne må ikke have modtaget systemisk kemoterapi i mindst 14 dage før starten af ​​lymfodepletering af kemoterapi eller aferese, og kemoterapirelaterede toksiciteter andre end cytopenier må have komme sig til grad 0 eller klasse 1 efter apheresen. Den ene undtagelse er om nødvendigt at kontrollere AML, CML eller CMML, hydroxyurea kan administreres op til 7 dage før aferesese.
• Deltagere, der har modtaget allohsct, skal have modtaget en transplantation fra enten et fuldt matchet søskende eller 10/10 HLA-matchet ikke-relateret donor.
• Modtagere af allohsct skal være mindst 100 dage efter transplantation før aferesesen.
• Emner skal være villige til at blive tilmeldt NCI-protokol 03C0277 og 09C0161.
• Alder skal være> = 18 og <= 75 år gammel
• Klinisk ydelsesstatus for ECOG 0 eller 1

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Hemoglobin:> = 8 g/dL uden transfusioner
  • Blodplader:> = 45.000/MCL uden transfusionsstøtte i de 7 dage før kontrol af blodantal
  • Absolut neutrofil tælling:> = 850/MCL uden eksogen vækstfaktoradministration inden for 10 dage før blodtællingskontrollen
  • Total Bilirubin: <= 2,0 mg/dl. Bortset fra deltagere med Gilbert S syndrom (som skal have en total bilirubin <3 mg/dl)
  • Alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST): <= til 3 gange den øvre grænse for den institutionelle normale, medmindre leverinddragelse ved malignitet demonstreres. Hvis leverinddragelse med malignitet opdages, skal ALT og AST være <= 5 gange den øvre grænse for normal
  • Serumkreatinin: <= 1,5 mg/dl
• Deltagere, der har modtaget tidligere genetisk-konstruerede T-cellebehandlinger, er berettigede, hvis mindst 180 dage er gået mellem datoen for tidligere T-celle-infusion og aferesese.
• Rumluft Oxygenmætning skal være 93% eller større
• Kvinder af børnebærende potentiale (WOCBP) skal blive enige om at bruge meget effektiv prævention (hormonel, intrauterin enhed [IUD], afholdenhed, kirurgisk sterilisering), der starter på tidspunktet for studieindtastningen, i varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og 12 måneder efter den sidste dosis af kombineret kemoterapi. Bemærk: IOCBP er defineret som enhver person, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået en succesrig kirurgisk sterilisering, eller som ikke er postmenopausal.

Mænd, der er i stand til at fader børn, skal blive enige om at bruge en effektiv præventionsmetode (barriere, kirurgisk sterilisering, afholdenhed) i undersøgelsesbehandlingens varighed og i 4 måneder efter den sidste dosis af kombineret kemoterapi. Vi vil også anbefale disse mænd med partnere af fødedygtige potentiale, der beder deres partnere om at være på meget effektiv prævention (hormonel, intrauterin enhed [IUD], kirurgisk sterilisering). Mænd, der er i stand til at far et barn, må ikke fryse eller donere sæd inden for samme periode.

• Sygeplejedeltagere skal være villige til at afbryde amning fra studiebehandlingsinitiering gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (er).
• Hepatitis B -overfladeantigen og hepatitis B -kerneantistofprøver skal være negative. Hvis en af ​​disse tests er positive, skal deltagerne have en negativ blod -PCR -test for hepatitis B for at tilmelde sig undersøgelsen.
• Hepatitis C -antistofprøve skal være negativ. Hvis denne test er positiv, skal deltagerne have en negativ blod PCR -test for hepatitis C RNA for at tilmelde sig undersøgelsen.
• Hjertestyringsfraktion på større end eller lig med 50% ved ekkokardiografi uden tegn på hæmodynamisk signifikant perikardial effusion som bestemt af et ekkokardiogram inden for 30 dage før aferese.
• Alle deltagere skal være villige til at gennemgå obligatorisk knoglemarvsbiopsi/ aspirater under undersøgelsen.
• Deltagere med en historie med cigaretrygning af> 5 pakker, en historie med lungesygdom, en historie med allohsct eller kroniske lungeresymptomer skal gennemgå pulmonal funktionstest og have en FEV1> 50% forudsagt og diffunderet kapacitet til kulmonoxid> = 60%.

• Personer, der modtog en tidligere allogen HSCT, skal ikke have nogen (grad 0) akut GVHD og ingen kronisk GVHD eller mild kronisk GVHD som defineret.

  -Bemærk: Personer med GVHD, der opfylder ovenstående kriterier med lokal terapi (aktuelle kutane steroider, inhalerede steroider og øjendråber) er berettiget.

• Potentielle deltagere skal blive enige om at forblive inden for 1 times kørsel fra NIH Clinical Center fra datoen for den første udladning, indtil mindst 14 dage er gået siden T-celleinfusionen gennem den 14 dages periode.
• Deltagerens evne til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke -dokument.
• Villig til at underskrive en holdbar fuldmagt.

Ekskluderingskriterier:

-For kun allohsct -modtagere, individer, der modtager systemiske immunsuppressive lægemidler, inklusive kortikosteroider i doser på mere end 5 mg/dag prednison eller tilsvarende inden for 28 dage før aferese.

Bemærk: Topiske kortikosteroidpræparater, der påføres huden, såsom løsninger, cremer og salver er tilladt. Inhalerede kortikosteroider er tilladt, og kortikosteroid øjendråber er tilladt.

• Kortikosteroider, der er givet for enhver indikation i doser større end 5 mg/dag prednison eller tilsvarende inden for 14 dage før enten aferesis eller start af protokollekemoterapi.
• Deltagere med MDS/myeloproliferativ neoplasi -overlapning syndromer er ikke berettigede.
• Deltagere med akut promyelocytisk leukæmi er ikke berettigede.
• Deltagere, der modtog en forkert matchet søskende eller haploidentisk transplantation, er ikke berettigede.
• Tumormasser> = 10 cm i den største diameter
• Positiv beta human chorionisk gonadotropin (beta-HCG) serum eller urin graviditetstest i IOCBP udført ved screening.
• Human T-celle lymfotropisk virus Type 1/2 (HTLV-1/ II) Positiv
• HIV -infektion, målt ved seropositivitet for HIV -antistof.
• Deltagere, der kræver presserende terapi på grund af tumormasseeffekter på vital organ- eller tumorlysissyndrom.
• Enhver betydelig sygdom, der efter den vigtigste efterforskeres mening kan forringe deltagerens tolerance over for undersøgelsesbehandlingen som evalueret ved medicinsk historie, fysisk undersøgelse, vurdere for hepatosplenomegaly og kemi -laboratorieevalueringer.
• Deltagere med en historie med en tidligere malignitet er ikke berettiget, hvis maligniteten ikke har været i fuldstændig remission i mindst 2 år, eller hvis den tidligere malignitet krævede behandling med kirurgi, stråling eller kemoterapi, herunder vedligeholdelseshormonbehandling, i de sidste 2 år. Undtagelser fra dette krav er deltagere, der har haft en vellykket resektion af følgende typer hudkræft: ikke -metastatisk basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom eller trin 0 melanom.
• Mistænkte eller bekræftede aktive ukontrollerede infektioner defineret som feber på> 38 grader inden for det sidste 24 timer uden en kendt ikke-infektiøs kilde eller deltagere, der kræver intravenøs antibiotika, når intravenøse antibiotika er blevet administreret i mindre end 72 timer.
• Acti ...