用逆转录病毒载体转导的自体T细胞在血液学恶性肿瘤患者中表达参与者特异性新抗原的TCR

• 纳入标准：

恶性诊断要求：

- 符合条件的诊断包括AML（急性髓性白血病），MDS（骨髓增生综合症），CMML（慢性骨髓骨细胞性白血病），CML（慢性骨髓性白血病）和T-All（T-峰值淋巴机构诊断诊断）的临界诊断，以诊断为标准的诊断术语。血液学肿瘤和/或髓样肿瘤和急性白血病的国际共识分类。 符合国际工作组诊断标准的多个骨髓瘤参与者符合条件。 在参与者的恶性肿瘤过程中，可以随时满足这些诊断标准。 非典型CML不是合格的诊断。

注意：可以接受病理报告以确认资格。

恶性突变和HLA要求：

• 在NCI病理学实验室中进行的表3中列出了表3中列出的至少一个新EPITOPE形成的TP53或RAS突变。 RAS突变可以在NRA，KRAS或HRAS中，因为这些癌基因在靶向的新皮肤的位置具有相同的氨基酸序列。 突变符合条件需要至少5％的变异等位基因频率（VAF）。 在60天期间，无论治疗病史如何，都可以在60天内的60天内符合该标准。 测序的DNA来自骨髓。
• 如表3所示，存在正确的HLA类型的正确HLA类型。可以使用表3。HLA键入数据之前的任何时间点的数据，可用于满足此要求。

表3：目标突变和HLA类型的资格要求

靶突变-TP53 R175H; HLA类型-A*02：01

靶向突变-TP53 Y220C; HLA类型-A*02：01

目标突变-TP53 R248W; HLA类型-A*68：01

靶突变-RAS G12V; HLA类型-A*11：01

靶突变-RAS G12D; HLA类型-A*11：01

靶突变-RAS G12D; HLA类型-C*08：02

靶突变-RAS G12V; HLA类型-C*01：02

恶性负担要求：

• 对于AML和MDS，骨髓肌细胞百分比必须> = 5％的骨髓抽吸物或活检中的成核细胞。 骨髓细胞可以通过免疫组织化学或细胞化学染色来定义，包括但不限于骨髓氧化酶。
• 对于T-ALL，骨髓射击百分比必须> =骨髓抽吸物或活检中的成核细胞的5％。 T细胞可以通过细胞化学或免疫组织化学或流式细胞仪来定义。
• 对于多发性骨髓瘤，必须通过多组骨骨髓流式细胞仪检测具有与多发性骨髓瘤一致的表型的浆细胞必须在任何频率下检测到至少6％的骨髓核心活检或骨髓骨髓抽吸。
• 对于CMML，通过细胞化学或骨髓抽吸物或活检的免疫组织化学，骨髓爆炸（包括单核爆炸当量）的百分比必须> = 6％。
• 对于CML，可测量的白血病定义为BCR-ABL1的分子检测，其比率> 1.0％与ABL1或其他管家基因在血液或骨髓中的国际量表（IS）上的比例。

恶性治疗和风险类别标准

- 患有AML，MDS，CML，CMML和T-ALL的参与者，他们没有以前具有同种异体造血干细胞移植（AllOHSCT）的参与者必须不愿意或无法接受AlloHSCT。

注意：无法接受AlloHSCT可能是由于缺乏移植或不符合一个或多个移植中心的移植资格标准，在该中心被移植医师评估参与者。

• 诱导治疗后未能缓解的初级，继发或治疗相关的AML的参与者都有资格，无论AlloHSCT的病史如何。

• 骨髓增生综合征（MDS）

  • IPSS-R或IPSS-M（https://mds-risk-model.com）确定的MD的参与者必须具有很高或非常高的MDS。
  • MDS的参与者必须接受以下至少一种以下治疗方法：降压剂，细胞毒性化疗或AllOHSCT。 具有初级或治疗相关的MD的参与者符合条件。
  • 具有突变TP53的MDS/AML的参与者符合条件。
• 具有CMML的参与者必须在任何时间点都具有> = 2（中间2或高风险组）的CMML特异性预后系统分子（CPSS-MOL）评分，并且必须至少接受以前的系统治疗的一行，这本来可以是AlloHSCT。

• 慢性髓样白血病（CML）

  • 患有慢性期CML的参与者以及对3或更多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的反应不足或不耐受的病史是符合条件的。
  • 此外，除了ponatinib或asciminib外，还接受了至少一位Bosutinib，Dasatinib或Nilotinib的参与者。 如果参加至少一个TKI，参加加速阶段或爆炸危机的参与者将符合资格。
  • 只要他们还收到了至少2个TKI并符合其他资格标准，就可以符合先前HSCT的参与者。
• T-All的参与者必须拥有T-ALL，而T-all不会接受诱导疗法或复发。
• 无法接受AlloHSCT并符合其他资格要求的复发AML的参与者符合条件。

• 多发性骨髓瘤

  • 多发性骨髓瘤的参与者必须至少接受三种不同的全身治疗方案的多发性骨髓瘤。 参与者必须事先暴露于诸如Lenalidomide，蛋白体抑制剂和BCMA靶向的CAR T细胞疗法（例如单克隆抗体或双特异性抗体）中。
  • 具有AlloHSCT史的多个骨髓瘤参与者符合条件
  • 多发性骨髓瘤的参与者也必须具有可测量的多发性骨髓瘤

由以下至少一个标准定义：

• 血清M蛋白更大或等于1.0 g/dl。
• 尿液M蛋白更大或等于200 mg/24 h。
• 血清游离轻型链（FLC）测定：如果血清FLC比异常，涉及的FLC水平更大或等于10mg/dl（100 mg/l）。
• 最大维度的活检证实的浆细胞瘤至少2.0 cm。
• 骨髓核心活检具有30％或更多的浆细胞。

其他纳入标准

• 爆炸细胞<=白细胞的1％，如CBC和差异吗
• 血浆细胞<=白细胞的1％，如CBC和差异之前测量
• 参与者必须愿意接受重症监护病房的护理，包括必要的机械通风
• 参与者必须在开始进行淋巴结障碍化疗或格式化的淋巴结障碍之前至少14天接受全身化疗，而在分离发生时，与细胞质减少症以外的化学疗法相关的毒性必须恢复到0级或1级。 一个例外是控制AML，CML或CMML，羟基脲可以在分离术前7天进行。
• 收到AllOHSCT的参与者必须从完全匹配的兄弟姐妹或10/10 HLA匹配的无关供体中接受移植。
• 移植前移植后移植后至少必须是100天的接受者。
• 必须愿意在NCI协议03C0277和09C0161上共同入学。
• 年龄必须> = 18，<= 75岁
• ECOG 0或1的临床性能状态

• 参与者必须具有适当的器官功能，如下所示：

  • 血红蛋白：> = 8 g/dl，没有红细胞输血7天，然后才进行血液计数检查
  • 血小板：> = 45,000/mcl在血数检查之前的7天内没有输血支持
  • 绝对中性粒细胞计数：> = 850/mcl，没有外源生长因子在血数检查前的10天内
  • 总胆红素：<= 2.0 mg/dl。 除了患有吉尔伯特S综合症的参与者（他们必须总胆红素<3 mg/dl）
  • 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）：<= =至3倍于机构正常的上限，除非证明肝脏受到恶性肿瘤的参与。 如果检测到肝脏参与恶性肿瘤，ALT和AST必须<=正常上限的5倍
  • 血清肌酐：<= 1.5 mg/dl
• 如果在先前的T细胞输注和放置时至少经过180天，则已经接受了先前接受过基因设计的T细胞疗法的参与者符合条件。
• 房间空气氧饱和度必须为93％或更高
• 具有育儿潜力的妇女（WOCBP）必须同意使用高效的避孕措施（荷尔蒙，宫内装置[IUD]，禁欲，手术灭菌），从研究进入时，研究治疗期间和最后一次剂量的合并化学疗法后12个月开始使用。 注意：IOCBP定义为任何经历过初任，没有成功的手术灭菌或不是绝经后的人。

能够生育孩子的男性必须同意在研究治疗期间使用有效的避孕方法（屏障，手术灭菌，禁欲），以及最后一次剂量的联合化学疗法后4个月。 我们还将推荐这些具有生育潜力伴侣的男人，要求他们的伴侣接受高效的节育（荷尔蒙，宫内装置[IUD]，手术灭菌）。 能够生育孩子的男人不能在同一时期冻结或捐赠精子。

• 护理参与者必须愿意从研究药物的最后剂量后4个月终止母乳喂养。
• 丙型肝炎表面抗原和丙型肝炎核心抗体测试必须为阴性。 如果这些测试中的任何一个都是阳性的，则参与者必须对丙型肝炎进行阴性血液PCR测试才能参加该研究。
• 丙型肝炎抗体测试必须为阴性。 如果该测试是阳性的，则参与者必须对丙型肝炎RNA进行阴性血液PCR测试，才能参加该研究。
• 超声心动图的心脏射血分数大于或等于50％，而没有血液动力学意义上的心包膜积液的证据，这是在放检查前30天内通过超声心动图确定的。
• 在研究期间，所有参与者都必须愿意进行强制性的骨髓活检/抽吸。
• 吸烟史的参与者，肺部疾病的史，AlloHSCT或慢性肺症状的病史必须接受肺功能测试，并且预测碳含量> 50％，一氧化碳> = 60％。

• 接受过同种异体HSCT的受试者必须没有（0级）急性GVHD，并且不得定义的慢性GVHD或轻度慢性GVHD。

  - 音符：具有GVHD的受试者符合局部治疗（局部皮肤类固醇，吸入类固醇和眼滴）的标准。

• 潜在的参与者必须同意从初始出院之日起至少14天以来一直在NIH临床中心开车1小时的车程，因为T细胞输注至14天。
• 参与者理解的能力以及愿意签署书面知情同意文件的意愿。
• 愿意签署持久的授权书。

排除标准：

- 仅对于AllOHSCT接受者，受试者接受了任何全身免疫抑制药物，包括皮质类固醇，剂量大于5 mg/天泼尼松或同等剂量，或者在分析前28天内接受。

注意：允许将局部皮质类固醇制剂应用于皮肤，例如溶液，面霜和软膏。 允许吸入皮质类固醇，并允许皮质类固醇眼滴。

• 皮质类固醇以大于5 mg/天的泼尼松或同等剂量的剂量或同等学位的剂量剂量的任何适应症。
• 患有MDS/脊髓增生性肿瘤重叠综合征的参与者不符合资格。
• 患有急性临时细胞白血病的参与者不符合资格。
• 接受不匹配的兄弟姐妹或单倍型移植的参与者不符合资格。
• 肿瘤质量> =最大直径10厘米
• 在筛查时进行的IOCBP中，阳性β人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）血清或尿液妊娠试验。
• 人类T细胞淋巴病毒1/2型（HTLV-1/ II）阳性
• HIV感染，通过血清阳性对HIV抗体进行测量。
• 由于肿瘤质量对重要器官或肿瘤裂解综合征的影响而需要紧急治疗的参与者。
• 首席研究员认为，任何重大疾病都可能损害参与者对通过病史，体格检查，肝肾上腺全瘤评估和化学实验室评估评估的研究治疗的容忍度。
• 如果恶性肿瘤在过去两年中需要进行手术，放射线或化学疗法（包括维持激素疗法），则具有先前恶性肿瘤病史的参与者不合格，或者先前的恶性肿瘤需要进行手术，放射或化学疗法（包括维持激素疗法）。 此要求的例外是成功切除以下类型的皮肤癌的参与者：非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或0期黑色素瘤。
• 在过去的24小时内定义为> 38度的疑似或确认的主动不受控制的感染，而当静脉注射抗生素被施用了不到72小时的时间，而没有已知的非感染来源或需要静脉抗生素的参与者。
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