肝臓移植後の原発性硬化性胆管炎の再発を予防するための薬理学的アプローチ

免疫媒介の進行性胆汁うっ滞性疾患を持つ薬理学的治療を受けていない原発性硬化性胆管炎（PSC）は、年間発生率が100,000あたり2.0であり、米国で行われた肝臓移植（LT）の5％の原因となっています。 LTが5年で8〜27％で発生した後、再発PSC（RPSC）が発生し、移植片喪失のリスクが40％以上関連しています。

PSC患者は非PSC患者よりも若い年齢でLTを受けるため（他のほとんどのLT適応症では40〜50歳対60歳の中央値）、RPSCは重大な寿命の罹患率と死亡リスクをもたらし、胆道損傷の初期兆候、特に発達胆汁うっこ症（上昇したアルカリホスファターゼ）の発生は、トランスプリント後の環境で日常的に監視されます。

RPSCのための確立された薬理学的治療はありません。この疾患は通常、胆道硬膜炎、胆管炎、同種移植片線維症、最終的に肝不全に対する進行性胆汁うっ滞によって特徴付けられます。 ウルソデオキシコール酸と経口バンコマイシンの試験は決定的ではありません。 PSCのほとんどの移植は、再移植を困難にするRoux-en-y胆道再構成で行われるため、RPSCのリスクを減らすための薬理学的介入は疾患管理のブレークスルーを表します。

胆汁うっこ症は、アルカリホスファターゼレベルの改善は、疾患の進行の遅い、胆管癌の発生率の低下、および移植前の環境での生存率の改善に関連しているため、PSC疾患の進行の代理であると思われます。 ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）アゴニスト（例： フェノフィブラート、ベザフィブラート、セラデルパール、エラフィブラナール）は、合成と活性をダウンレギュレートし、コレシスを促進することにより、胆汁酸を介した胆管損傷を減少させます。 PPARアゴニストは、PSC前移植前および他の胆汁うっ滞肝疾患の胆汁うっこ症を強力に改善することにおいて有効性を実証しています。

フィブラートは、非移植患者のPSCの生化学的パラメーターと臨床パラメーターの両方を改善することが示されていますが、移植後に臨床的に検出可能なRPSCを防ぐことができるかどうかは研究されていません。 移植前データをトランスプラント後の設定に外挿するこの研究では、移植レシピエントでフィブラートを使用して胆汁うっこを緩和することでRPSCの発生を妨げる可能性があると仮定しています。

この研究では、主要な目的は、1日1回のフェノフィブラートの有効性を評価することです。これは、治療していない対照群と比較して、36か月の治療後の臨床的に検出可能なRPSCを防止するために、脂質異常症に広く使用されている、よく許容される一般的なPPAR-alphaアゴニストです。 （以下に概説する確立された基準に基づくRPSC診断）。

また、この研究は、胆道炎症の新規血清バイオマーカーが、代替またはアルカリホスファターゼの補助として、また胆道狭窄が発生する前に、疾患の初期シグナルとして機能する可能性があることも調査しています。 この研究では、初期の胆道狭窄、肝細胞機能、および線維症の発症を特定できるガドキセテート強化マーゼンツ共鳴イメージング（MRI）を備えた定量的胆道フローダイナミクスも採用しています。

RPSC診断：この研究では、RPSCの診断のための確立された基準を利用しています。次のように、胆道樹の他の移植後合併症をより厳格に除外する追加の包含および除外基準を利用します。 基準は、LTから1〜7歳の患者に適用されます。

• PSCと一致する外植片の発見
• 未治療の肝動脈血栓症、狭窄、またはLT後の肝動脈抵抗指数の減少の理由がないこと、および
• LT後の虚血性胆管障害の欠如は、他の場所で定義されているLTの最初の年以内に胆道狭窄の発生として定義され、
• 未処理の胆管吻合（術後）狭窄の欠如、および
• 磁気共鳴胆管造影、内視鏡的逆行性胆管造影、または経皮的トランスヘパチティック胆管造影、および/または
• PSCと一致して、繊維性胆管炎および/または線維互生性病変を伴う肝生検を伴う繊維性互生性病変を伴う肝生検