Фармакологические подходы к предотвращению первичного склерозирующего рецидива холангита после трансплантации печени

Первичный склерозирующий холангит (PSC), иммуноопосредованная, прогрессирующая холестатическая болезнь без устоявшегося фармакологического лечения, имеет годовую частоту в 2,0 на 100 000 и отвечает за 5% трансплантатов печени (LT), выполняемой в Соединенных Штатах. Рецидив PSC (RPSC) после LT происходит в 8-27% через 5 лет и связан с более чем 40% риска потери трансплантата.

Поскольку пациенты с PSC подвергаются LT в более молодом возрасте, чем пациенты, не являющиеся PSC (медиана 40-50 лет против 60 лет для большинства других показаний LT), RPSC создает значительный риск заболеваемости и смертности в течение жизни, а также развитие его ранних признаков повреждения желчника, в частности, холестаз развития (повышенный щелочный фосфатаза), регулируется в пост-трансплантированной настройке.

Не существует установленного фармакологического лечения RPSC, и заболевание обычно характеризуется прогрессирующим холестазом до стрикционирования желчи, холангита, фиброза аллотрансплантата и, в конечном счете, печеночной недостаточности. Испытания урсодеоксихолевой кислоты и перорального ванкомицина были неубедительными. Поскольку большинство трансплантатов для PSC выполняются с помощью реконструкций Broux-En-Y Biliary, которые заставляют переработать трансплантацию, любое фармакологическое вмешательство для снижения риска RPSC будет представлять собой прорыв в лечении заболеваний.

Холестаз, по-видимому, является суррогатом для прогрессирования заболевания PSC, поскольку улучшение уровней щелочной фосфатазы связано с более медленным прогрессированием заболевания, более низкими показателями холангиокарциномы и улучшением выживаемости в предварительной трансплантации. Пероксисом-пролифератор-активируемые рецепторные (PPAR) агонисты (например, Фенофибрат, безафибрат, seladelpar, elafibranor) уменьшают опосредованное желчими кислотами повреждение желчи, подавляя их синтез и активность, а также способствуя холерезису. Агонисты PPAR продемонстрировали эффективность в мощном улучшении холестаза при предварительной трансплантации PSC и других холестатических заболеваниях печени после трансплантации.

Хотя было показано, что фибраты улучшают как биохимические, так и клинические параметры PSC у пациентов, не являющихся трансплантацией, могут ли они предотвратить клинически обнаруживаемый RPSC после трансплантации. Экстраполируя данные перед трансплантацией в настройку пост-трансплантации, это исследование предполагает, что смягчение холестаза с использованием фибратов у реципиентов трансплантата может препятствовать развитию RPSC.

В этом исследовании первичная цель состоит в том, чтобы оценить эффективность некогда ежедневного фенофибрата-хорошо переносимый, общий агонист PPAR-альфа, широко используемый для дислипидемии-при предотвращении клинически обнаруживаемого RPSC после 36 месяцев лечения по сравнению с необработанной контрольной группой. (Диагноз RPSC на основе установленных критериев, изложенных ниже).

Это исследование также исследует новые биомаркеры в сыворотке крови желчника воспаления, могут служить ранними сигналами заболевания либо в качестве альтернативы, либо дополнением к щелочной фосфатазе, и до того, как произойдет стритка желчника. В исследовании также будет использована количественная динамика желчного потока с помощью гадоксата, усиленной маргентической резонансной томографией (МРТ), которая может идентифицировать ранние стриктуры желчника, функцию гепатоцита и начало фиброза изучаются как модальность для оценки тяжести PSC до трансплантата.

Диагностика RPSC: в исследовании используются установленные критерии для диагностики RPSC, с дополнительными критериями включения и исключения для более строгих управлений других пост-трансплантационных осложнений желчного дерева, следующим образом. Критерии будут применяться к пациентам, которые находятся в возрасте от 1 до 7 лет от LT.

• Результаты экспланта в соответствии с PSC и
• Отсутствие необработанного печеночного артериального тромбоза, стеноза или другой причины уменьшенного резистивного артериального артерий печени после LT и
• Отсутствие ишемической холангиопатии после LT, определяемого как развитие желчных стриктур в течение первого года LT, как определено в других местах32, и
• Отсутствие необработанного желчного анастомотического (пост-хирургического) стриктуры и
• Наличие внутрипеченочной и/или внепечэчжнейной стрикрующей, характерной для магнитной резонансной холангиографии, эндоскопической ретроградной холангиографии или чрескожной траншиэчеээчуктической холангиографии и/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или чрескожной траншиээробляционной холангиографии и/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или/или
• Биопсия печени с волокнистым холангитом и/или фибро-обабитеративными поражениями с или без дюктопении, согласующегося с PSC