Approches pharmacologiques pour prévenir la récidive primaire de la cholangite après la transplantation hépatique

La cholangite sclérosante primaire (PSC), une maladie cholestatique progressive à médiation immunitaire et sans traitement pharmacologique bien établie, a une incidence annuelle de 2,0 pour 100 000 et est responsable de 5% des transplantations hépatiques (LT) effectuées aux États-Unis. Le PSC récurrent (RPSC) après LT se produit dans 8 à 27% à 5 ans et est associé à un risque de plus de 40% de perte de greffe.

Étant donné que les patients PSC subissent une LT à un âge plus jeune que les patients non PSC (40 à 50 ans médiane vs 60 ans pour la plupart des autres indications de LT), le RPSC présente une morbidité et un risque de mortalité à vie significatifs, et le développement de ses premiers signes de blessure biliaire, en particulier le développement de la cholestase (élevée de la phosphatase alcaline).

Il n'y a pas de traitement pharmacologique établi pour le RPSC, et la maladie se caractérise généralement par une cholestase progressive en steptant biliaire, en cholangite, en fibrose d'allogreffe et finalement une insuffisance hépatique. Les essais d'acide ursodésoxycholique et de vancomycine orale n'ont pas été concluants. Étant donné que la plupart des transplantations pour la PSC sont effectuées avec des reconstructions biliaires de Roux-en-y qui rendent la rétransplantation difficile, toute intervention pharmacologique pour réduire le risque de RPSC représenterait une percée dans la gestion des maladies.

La cholestase semble être une substitut de la progression de la maladie de la PSC, car l'amélioration des niveaux de phosphatase alcaline est associée à une progression plus lente de la maladie, à des taux plus faibles de cholangiocarcinome et à une survie améliorée dans le cadre du pré-transplantation. Agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs (PPAR) (par ex. Fenofibrate, bezafibrate, seladelpar, elafibranor) réduisent les lésions biliaires médiées par l'acide biliaire en régulant à la baisse leur synthèse et leur activité et en favorisant la cholérèse. Les agonistes PPAR ont démontré l'efficacité dans l'amélioration puisse de la cholestase dans la pré-transplantation PSC et d'autres maladies hépatiques cholestatiques après la transplantation.

Bien que les fibrates aient amélioré les paramètres biochimiques et cliniques du PSC chez les patients non transplantaires, s'ils peuvent prévenir le RPSC cliniquement détectable après la transplantation n'ont pas été étudiés. L'extrapolation des données pré-transplantation dans le cadre post-transplantation, cette étude émettait l'hypothèse que l'atténuation de la cholestase avec l'utilisation de fibrates chez les receveurs de transplantation peut entraver le développement du RPSC.

Dans cette étude, l'objectif principal est d'évaluer l'efficacité d'un agoniste générique de Fenofibrate-A bien toléré par quotidien, largement utilisé pour la dyslipidémie, empêchant le RPSC cliniquement détectable après 36 mois de traitement, par rapport à un groupe témoin non traité. (Diagnostic RPSC basé sur des critères établis décrits ci-dessous).

Cette étude étudie également de nouveaux biomarqueurs sériques de l'inflammation biliaire peut servir de signaux précoces de maladie soit comme alternative ou complément à la phosphatase alcaline, et avant que le stepting biliaire ne se produise. L'étude utilisera également une dynamique d'écoulement biliaire quantitative avec l'imagerie par résonance margentique améliorée par le gadoxétate (IRM) qui peut identifier les restrictions biliaires précoces, la fonction des hépatocytes et l'apparition de la fibrose sont à l'étude comme une modalité pour évaluer la gravité du PSC pré-transplantant.

Diagnostic RPSC: L'étude utilise des critères établis pour le diagnostic de RPSC, avec des critères d'inclusion et d'exclusion supplémentaires pour une règle plus stricte des autres complications post-transplantation de l'arbre biliaire, comme suit. Les critères seront appliqués aux patients entre 1 et 7 ans à partir de LT.

• Constatations d'explant conformes à la PSC et
• Absence de thrombose artérielle hépatique non traitée, de sténose ou d'une autre raison pour diminuer les indices résistifs artériels hépatiques après LT, et
• Absence de cholangiopathie ischémique après LT, définie comme le développement de sténois biliaires au cours de la première année de LT comme défini ailleurs 32, et
• Absence de sténose anastomotique biliaire (post-chirurgicale), et
• Présence de caractéristiques intrahépatiques et / ou extrahépatiques de stecture biliaire du PSC par la cholangiographie par résonance magnétique, la cholangiographie rétrograde endoscopique ou la cholangiographie transhépatique percutanée, et / ou
• Biopsie du foie avec cholangite fibreuse et / ou lésions fibro-oblitratives avec ou sans ductopénie, conformément à la PSC