Farmacologische benaderingen voor het voorkomen van primaire scleroserende cholangitis -recidief na levertransplantatie

Primaire scleroserende cholangitis (PSC), een immuun-gemedieerde, progressieve cholestatische ziekte zonder gevestigde farmacologische behandeling, heeft een jaarlijkse incidentie van 2,0 per 100.000 en is verantwoordelijk voor 5% van de levertransplantaties (LT) die in de Verenigde Staten worden uitgevoerd. Recurrent PSC (RPSC) na LT treedt op in 8-27% na 5 jaar en wordt geassocieerd met een risico van meer dan 40% op transplantaatverlies.

Omdat PSC-patiënten op jongere leeftijd LT ondergaan dan niet-PSC-patiënten (mediane 40-50 jaar versus 60 jaar voor de meeste andere LT-indicaties), vormt RPSC een aanzienlijke levenslange morbiditeit en het mortaliteitsrisico, en de ontwikkeling van de vroege tekenen van galwonden, met name de ontwikkelingcholestasis (verhoogde alkalijnfosfatase), is routinematig gemonitord in de post-transplant-instelling.

Er is geen vastgestelde farmacologische behandeling voor RPSC en de ziekte wordt meestal gekenmerkt door progressieve cholestase tot galwissel, cholangitis, allograftfibrose en uiteindelijk leverfalen. Proeven met ursodeoxycholzuur en orale vancomycine zijn niet doorslaggevend geweest. Aangezien de meeste transplantaties voor PSC worden uitgevoerd met roux-en-y-galwedstrijden die hertransplantatie uitdagend maken, zou elke farmacologische interventie om het risico op RPSC te verminderen een doorbraak in ziektebeheer vertegenwoordigen.

Cholestasis lijkt een surrogaat te zijn voor PSC-ziekteprogressie, omdat verbetering van alkalische fosfataseniveaus geassocieerd is met langzamere ziekteprogressie, lagere snelheden van cholangiocarcinoom en verbeterde overleving in de pre-transplantatie-setting. Peroxisome proliferator-geactiveerde receptor (PPAR) agonisten (b.v. Fenofibrate, Bezafibrate, Seladelpar, Elafibranor) Verminder galzuur-gemedieerd galbeschadiging door hun synthese en activiteit te verlagen en cholerese te bevorderen. PPAR-agonisten hebben werkzaamheid aangetoond bij het krachtig verbeteren van cholestase in PSC-pre-transplantatie en andere cholestatische leverziekten na transplantatie.

Hoewel is aangetoond dat er is aangetoond dat fibraten zowel biochemische als klinische parameters van PSC bij niet-transplantatiepatiënten verbeteren, of ze klinisch detecteerbare RPSC kunnen voorkomen nadat transplantatie niet is onderzocht. Het extrapoleren van de pre-transplantatiegegevens naar de post-transplantatie-setting, veronderstelt dit onderzoek dat het verzachten van cholestase met behulp van fibraten bij transplantatie-ontvangers de ontwikkeling van RPSC kan belemmeren.

In deze studie is het primaire doel om de werkzaamheid te beoordelen van eenmaal dagelijks fenofibrate-a goed getolereerde, generieke PPAR-alfa-agonist die veel worden gebruikt voor dyslipidemie-in het voorkomen van klinisch detecteerbare RPSC na 36 maanden behandeling, vergeleken met een onbehandelde controlegroep. (RPSC -diagnose op basis van gevestigde criteria die hieronder worden beschreven).

Deze studie onderzoekt ook nieuwe serumbiomarkers van galontstekingen kunnen dienen als vroege signalen van ziekten, hetzij als een alternatief of als een aanvulling op alkalische fosfatase, en voordat galwissel optreedt. De studie zal ook gebruik maken van kwantitatieve galstroomdynamiek met gadoxetaat-verbeterde margentische resonantie-beeldvorming (MRI) die vroege galwedstrijden, hepatocytenfunctie en het begin van fibrose kan identificeren, wordt bestudeerd als een modaliteit om de ernst van de pre-transplantatie PSC te beoordelen.

RPSC-diagnose: de studie maakt gebruik van vastgestelde criteria voor de diagnose van RPSC, met aanvullende inclusie- en uitsluitingscriteria voor een meer stringente heerschappij van andere complicaties na transplantatie van de gal, als volgt De criteria worden toegepast op patiënten die tussen 1 en 7 jaar vanaf LT liggen.

• Explant -bevindingen consistent met PSC en
• Afwezigheid van onbehandelde leverarteriële trombose, stenose of andere reden voor verminderde lever arteriële resistieve indices na LT, en
• Afwezigheid van ischemische cholangiopathie na LT, gedefinieerd als de ontwikkeling van galwedstrijden binnen het eerste jaar van LT zoals elders gedefinieerd 32, en
• Afwezigheid van onbehandelde galanastomotische (post-chirurgische) strictuur, en
• Aanwezigheid van intrahepatische en/of extrahepatische galwedstrijd van PSC door magnetische resonantiecholangiografie, endoscopische retrograde cholangiografie of percutane transhepatische cholangiografie, en/of
• Leverbiopsie met vezelachtige cholangitis en/of fibro-obliteratieve laesies met of zonder ductopenie, consistent met PSC