Farmakologiske tilgange til forebyggelse af primær skleroserende cholangitis tilbagefald efter levertransplantation

Primær skleroserende cholangitis (PSC), en immunmedieret, progressiv kolestatisk sygdom uden veletableret farmakologisk behandling, har en årlig forekomst på 2,0 pr. 100.000 og er ansvarlig for 5% af levertransplantationer (LT) udført i USA. Tilbagevendende PSC (RPSC) efter LT forekommer i 8-27% efter 5 år og er forbundet med en over 40% risiko for transplantattab.

Fordi PSC-patienter gennemgår LT i en yngre alder end ikke-PSC-patienter (median 40-50 år vs 60 år for de fleste andre LT-indikationer), udgør RPSC betydelig levetidsmorbiditet og dødelighedsrisiko, og udviklingen af ​​dens tidlige tegn på galdeskade, især udviklingen af ​​udviklingen af ​​udviklingen.

Der er ingen etableret farmakologisk behandling af RPSC, og sygdommen er normalt kendetegnet ved progressiv kolestase til galdestyring, cholangitis, allograft fibrose og i sidste ende leversvigt. Forsøg med ursodeoxycholsyre og oral vancomycin har været uoverensstemmende. Da de fleste transplantationer til PSC udføres med Roux-en-Y-galdekonstruktioner, der gør gentransplantation udfordrende, ville enhver farmakologisk indgriben for at reducere risikoen for RPSC repræsentere et gennembrud i sygdomsstyring.

Cholestase ser ud til at være et surrogat til PSC-sygdomsprogression, da forbedring af alkalisk phosphatase-niveau er forbundet med langsommere sygdomsprogression, lavere hastigheder af cholangiocarcinoma og forbedret overlevelse i indstillingen før transplantation. Peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR) agonister (f.eks. Fenofibrat, Bezafibrate, Seladelpar, Elafibranor) reducerer galdesyremedieret galdeskade ved at nedregulere deres syntese og aktivitet og fremme kolerese. PPAR-agonister har vist effektivitet i kraftigt forbedring af kolestase i PSC-præ-transplantation og andre kolestatiske leversygdomme efter transplantation.

Mens fibrater har vist sig at forbedre både biokemiske og kliniske parametre for PSC hos ikke-transplantationspatienter, om de kan forhindre klinisk påviselig RPSC, efter at transplantation ikke er undersøgt. Ekstrapolering af forudgående transplantationsdata til indstillingen efter transplantation, antager denne undersøgelse, at afbødende kolestase ved anvendelse af fibrater hos transplantationsmodtagere kan hindre udviklingen af ​​RPSC.

I denne undersøgelse er det primære mål at vurdere effektiviteten af ​​en gang daglig fenofibrat-A godt tolereret, generisk PPAR-alfa-agonist, der er vidt anvendt til dyslipidæmi-in forebyggende klinisk detekterbar RPSC efter 36 måneders behandling sammenlignet med en ubehandlet kontrolgruppe. (RPSC -diagnose baseret på etablerede kriterier beskrevet nedenfor).

Denne undersøgelse undersøger også nye serumbiomarkører for galdeinflammation kan tjene som tidlige signaler om sygdom enten som et alternativ eller et supplement til alkalisk phosphatase, og inden galdestrømning forekommer. Undersøgelsen vil også anvende kvantitativ galdestrømningsdynamik med gadoxetatforbedret margentisk resonansafbildning (MRI), som kan identificere tidlige galdestreng, hepatocytfunktion og begyndelse af fibrose undersøges som en modalitet til at vurdere præ-transplantat PSC-sværhedsgraden.

RPSC-diagnose: Undersøgelsen anvender etablerede kriterier for diagnose af RPSC med yderligere inkludering og ekskluderingskriterier for strengere regel-ud af andre efter transplantationskomplikationer af galdetræet, som følger.1 Kriterierne vil blive anvendt til patienter, der er mellem 1 og 7 år fra LT.

• Explantes fund, der er i overensstemmelse med PSC og
• Fravær af ubehandlet leverarteriel thrombose, stenose eller anden grund til formindsket lever arterielle resistive indekser efter LT, og
• Fravær af iskæmisk cholangiopati efter LT, defineret som udviklingen af ​​galdestyrke inden for det første år af LT som defineret andetsteds32, og
• Fravær af ubehandlet galdeanastomotisk (post-kirurgisk) stramning og
• Tilstedeværelse af intrahepatisk og/eller ekstrahepatisk galdestræsningskarakteristik for PSC ved magnetisk resonans kolangiografi, endoskopisk retrograd kolangiografi eller perkutan transhepatisk kolangiografi og/eller/eller/eller
• Leverbiopsi med fibrøs cholangitis og/eller fibro-obliterative læsioner med eller uden ductopenia, i overensstemmelse med PSC