Farmakologiset lähestymistavat primaarisen skleroivan kolangiitin uusiutumisen estämiseksi maksansiirron jälkeen
Peroksisomien proliferaattori-aktivoidut reseptoriagonistit primaarisen skleroivan kolangiitin uusiutumisen estämiseksi maksansiirron jälkeen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Primaarisen skleroivan kolangiitti (PSC), immuunivälitteisen, progressiivisen kolestaattisen taudin, jolla ei ole vakiintunutta farmakologista hoitoa, vuotuinen esiintyvyys on 2,0 / 100 000 ja se vastaa 5%: n maksansiirrosta (LT), joka on suoritettu Yhdysvalloissa. Toistuva PSC (RPSC) LT: n jälkeen tapahtuu 8–27%: lla 5 vuodessa ja siihen liittyy yli 40% siirteen menetyksen riski.
Koska PSC-potilaat käyvät läpi nuoremmassa iässä kuin ei-PSC-potilaat (mediaani 40-50 vuotta vs. 60 vuotta useimmissa muissa LT-indikaatioissa), RPSC aiheuttaa merkittävän elinikäisen sairastuvuuden ja kuolleisuusriskin ja sen varhaisten sappivaurioiden, erityisesti kehityksen kolestaasin (kohonnut alkalisen fosfataasin) kehitys (kohonnut alkalinen fosfataasi).
RPSC: lle ei ole vakiintunutta farmakologista hoitoa, ja sairaudelle on yleensä ominaista progressiivinen kolestaasi sappitiiviin, kolangiittiin, allograftifibroosiin ja viime kädessä maksan vajaatoimintaan. Ursodeoksikolihapon ja oraalisen vankomysiinin kokeet ovat olleet epäselviä. Koska suurin osa PSC: n siirrosta suoritetaan Roux-en-Y-sappirekonstruktioilla, jotka tekevät uudelleensiirtosta haastavia, kaikki farmakologiset interventiot RPSC: n riskin vähentämiseksi edustaisi läpimurtoa sairauden hoidossa.
Kolestaasi näyttää olevan korvike PSC-taudin etenemiselle, koska alkalisen fosfataasitasojen paraneminen liittyy hitaampaan taudin etenemiseen, kolangiokarsinooman alhaisempiin nopeuksiin ja parantuneeseen eloonjäämiseen edeltävässä siirtossa. Peroksisomiproliferaattorilla aktivoitu reseptori (PPAR)-agonistit (esim. Fenofibraatti, bezafibraatti, Seladelpar, elafibranor) vähentävät sappihappovälitteistä sappivaurioita säätelemällä niiden synteesiä ja aktiivisuutta ja edistämällä kolereesiä. PPAR-agonistit ovat osoittaneet tehokkuutta parantamalla kolestaasia PSC: n edeltävässä siirrossa ja muissa kolestaattisissa maksasairauksissa siirron jälkeen.
Vaikka fibraattien on osoitettu parantavan PSC: n biokemiallisia että kliinisiä parametreja muilla kuin siirtopotilailla, voivatko ne estää kliinisesti havaittavissa olevaa RPSC: tä siirron jälkeen. Tämä tutkimus olettaa, että siirron jälkeiseen asetukseen olevien siirtotietojen ekstrapolointi hypoteesisoi, että koltaasin lieventäminen fibraattien avulla siirron vastaanottajilla voi estää RPSC: n kehitystä.
Tässä tutkimuksessa ensisijaisena tavoitteena on arvioida kerran päivittäisen fenofibraattien hyvin sietävän, geneerisen PPAR-alfa-agonistin tehokkuutta, jota käytetään laajasti dyslipidemiassa estämään kliinisesti havaittavissa olevaa RPSC: tä 36 kuukauden hoidon jälkeen verrattuna käsittelemättömään kontrolliryhmään. (RPSC -diagnoosi perustuu alla esitettyihin vakiintuneisiin kriteereihin).
Tässä tutkimuksessa tutkitaan myös sappitulehduksen uusia seerumin biomarkkereita, jotka voivat toimia taudin varhaisina signaaleina joko vaihtoehtona tai alkalisen fosfataasin lisäyksenä, ja ennen kuin sappisopea tapahtuu. Tutkimuksessa käytetään myös kvantitatiivista sappivirtauksen dynamiikkaa gadoksetatilla parannetulla margentic-resonanssikuvauksella (MRI), joka pystyy tunnistamaan varhaiset sappisarjat, hepatosyyttifunktiot ja fibroosin alkamista, joita tutkitaan modualina, jotta voidaan arvioida siirtoa edeltävä PSC: n vakavuus.
RPSC-diagnoosi: Tutkimuksessa käytetään vakiintuneita kriteerejä RPSC: n diagnosointiin, ja lisäyhteys- ja poissulkemiskriteerit sappipuun muiden siirron jälkeisten komplikaatioiden tiukempien sääntöjen jättäminen seuraavasti.1 Kriteerit sovelletaan potilaille, jotka ovat 1–7 vuotta LT: stä.
- PSC: n ja PSC: n ja
- Käsittelemättömän maksan valtimoiden tromboosin, stenoosin tai muun syyn puuttuminen vähentyneelle maksan valtimoiden resistiivisille indekseille LT: n jälkeen ja
- Iskeemisen kolangiopatian puuttuminen LT: n jälkeen, määritelty sappisarjojen kehittymiseksi muualla32 määriteltynä LT: n ensimmäisen vuoden aikana, ja
- Käsittelemättömän sappianastomoottisen (leikkauksen jälkeisen) striktuurin puuttuminen ja
- Intrahepaattisen ja/tai ekstrahepaattisen sappirakenteisen PSC: n ominaispiirteen läsnäolo magneettikarsonanssikolangiografialla, endoskooppisella retrograd -kolangiografialla tai perkutaanisella transhepaattisella kolangiografialla ja/tai tai tai/tai/tai/tai/tai/tai/tai/tai
- Maksan biopsia kuitumaisella kolangiittilla ja/tai fibro-obliteratiivisilla vaurioilla duktopenian kanssa tai ilman sitä, yhdenmukainen PSC: n kanssa
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Arizona
-
Scottsdale, Arizona, Yhdysvallat, 85259
- Rekrytointi
- Mayo Clinic in Arizona
-
Ottaa yhteyttä:
- Han Ly
- Puhelinnumero: 480-574-2321
- Sähköposti: ly.ngochan@mayo.edu
-
Päätutkija:
- Channa Jayasekera
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18–75-vuotiaat aikuiset sukupuolesta riippumatta, joille on suoritettu LT PSC: lle tai PSC: hen liittyvälle maksan pahanlaatuisuudelle 1-7 vuotta (mukaan lukien) ennen opiskeluun opiskelua
- RPSC: n puuttuminen tutkimuksen ilmoittautumishetkellä
Ainakin yksi seuraavista lisäominaisuuksista, jotka lisäävät RPSC: n riskiä
- LT suoritettu kolangiokarsinoomalle
- Samanaikainen tulehduksellinen suolistosairaus
- Mikä tahansa jakso sytomegalovirusviremiasta siirron jälkeisellä ajanjaksolla ennen tutkimuksen ilmoittautumista
- Mikä tahansa jakso akuutin solujen hyljinnästäsiirron jälkeisen ajanjakson aikana ennen tutkimuksen ilmoittautumista
- Jos 40 potilaan tavoitekirjailu ei saavuteta 6 ensimmäisen tutkimuksen kuukauden aikana, poistamme F (III) sisällyttämiskriteerit ilmoittautumisen laajentamiseksi jokaiselle potilaalle, joka täyttää muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit.
- Laboratoriovaatimusten vuoksi ilmoittamme vain potilaat, jotka ovat 3 tunnin ajomatkan päässä Mayon klinikasta Arizonasta ja/tai ovat valmiita matkustamaan Mayon klinikalle Arizonaan 4 kuukauden välein tutkimuksen aikana omilla kustannuksilla.
Poissulkemiskriteerit:
- Iskeemisen kolangiopatian läsnäolo, joka voi jäljitellä RPSC: tä
- LT suoritettu primaariselle sappikolangiittille tai autoimmuuniselle hepatiittille tai PSC: lle, jolla on päällekkäinen primaarinen sappikolangiitti tai autoimmuuninen hepatiitti, joka voi toistumaan LT: n jälkeen ja kolestaasin sekoittaminen
- Osoittamaton LT-jälkeinen maksanvaltimon kompromissi (esim. Tromboosi, stenoosi), joka voi jäljitellä RPSC: tä
- Historiallisen kolektomian historia haavaisen koliitin parantamiseksi, joka vähentää RPSC: n riskiä
- Lähtötaso GFR <30 ml/min, joka estää fenofibraatin antamisen
- Aikaisemmin tunnettu suvaitsemattomuus tai allergia fenofibraattia varten
- Muut kliinisesti merkitsevät komorbidit, mukaan lukien kyvyttömyys tarjota suostumusta ja psykiatrisia tiloja, jotka tutkimusryhmän mielestä voi häiritä potilaan hoitoa, turvallisuutta, arviointia tai hoidon noudattamista
- Naisten osallistujat, jotka ovat raskaana tai suunnittelevat raskaaksi
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoito
Henkilöt, joille tehtiin maksansiirto primaarisen sklerosoivan kolangiitin suhteen 1-7 vuotta ennen tutkimuksen aloittamista ja tutkimusperusteita, saavat fenofibraatin 160 mg suun kautta 36 kuukauden ajan Osallistujille tehdään seuraavat seerumin arvioinnit osana tutkimusta kolmen kuukauden välein tutkimusjakson aikana: sappihapot, sappihappoprofiili, fibroblastien kasvutekijä 19 ja 7-alfa-C4 Osallistujille tehdään gadoksaatin parannettu magneettikuvaus lähtötasolla, 12 kuukauden ja 36 kuukauden aikana. |
Kerran päivässä fenofibraatti 36 kuukauden ajan
Seerumin arvioinnit suoritetaan joka kolmas kuukausi tutkimusjakson aikana
Osallistujille tehdään kvantitatiivinen gadoate-parannettu MRI ja MRCP lähtötilanteessa ja 12 kuukauden ja 36 kuukauden oikeudenkäynnin osallistumisessa.
|
|
Ei väliintuloa: Historiallinen hallinta
Historiallinen valvonta henkilöille, joille tehtiin maksansiirto primaariskleroivalle kolangiittille, joita ei hoidettu millään peroksisomiproliferaattorilla aktivoidulla reseptoriagonistisella hoidolla.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
RPSC: n esiintyvyyden määrittämiseksi fenofibraatilla käsiteltyillä LT -vastaanottajilla verrattuna käsittelemättömään kontrollikohorttiin.
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
PSC: lle siirrettyjen vastaanottajien osuus RPSC: lle 36 kuukauden fenofibraattihoitojakson aikana verrattuna RPSC: n nopeuteen käsittelemättömässä kohortissa.
RPSC: n diagnoosi tehdään vakiintuneiden diagnostisten kriteerien perusteella (katso tutkimussuunnittelu)
|
36 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Seerumin alkalisen fosfataasin ja RPSC
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Määritä seerumin alkalisen fosfataasitason (IU/L) ja RPSC: n diagnoosi (perustuu vakiintuneisiin diagnoosikriteereihin - katso tutkimussuunnittelu) suhteellinen riski 36 kuukauden fenofibraattihoito
|
36 kuukautta
|
|
Seerumin sappihappotason ja RPSC -kehityksen välisten assosiaatioiden kvantifioimiseksi Fenofibraatilla käsiteltyjen LT -vastaanottajien välillä
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Määritä seerumin sappihappotason (mikromoli/litra) välinen suhteellinen riski RPSC: n diagnoosilla (perustuu vakiintuneisiin diagnoosikriteereihin - katso tutkimussuunnittelu) 36 kuukauden hoidossa
|
36 kuukautta
|
|
Seerumin sappihappoprofiilin ja RPSC -kehityksen välisten assosiaatioiden kvantifioimiseksi fenofibraatilla käsiteltyjen LT -vastaanottajien välillä
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kvantifioida suhteellinen riski primaaristen sappihappotason (nanonmol/ml), sekundaarisen sappihappotason (nanonmol/ml) ja glysiinin välillä: tauriini -konjugaatin sappihappotaso (nanonmol/ml) RPSC: n (vakiintuneen diagnostisen kriteerin perusteella) 36 kuukauden fenofibraattien kanssa
|
36 kuukautta
|
|
Fibroblastien kasvutekijän 19 tason ja RPSC
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Määritä seerumin fibroblastien kasvutekijän 19 tason (PICOGRAM/ML) välinen suhteellinen riski RPSC: n diagnoosilla (perustuu vakiintuneisiin diagnostisiin kriteereihin - katso tutkimussuunnittelu) 36 kuukauden hoidossa
|
36 kuukautta
|
|
Seerumin 7-alfa-hydroksi-4-cholestin-3-one -tason ja RPSC
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Määritä seerumin 7-alfa-hydroksi-4-cholestaten-3-on-yksi (7-alfa-C4) (nanogrammi/ml) suhteellinen riski RPSC: n diagnoosilla (perustuu vakiintuneisiin diagnostisiin kriteereihin-katso tutkimussuunnittelu) 36 kuukauden hoidossa
|
36 kuukautta
|
|
Kvantitatiivisen sappivirtauksen dynamiikan välisen yhteyden määrittämiseksi gadoksitattien parantuneella ja T1-kartoitusmagneettikuvauskuvauksella RPSC
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Maksan parenkyyman analyysipiste, sappikuljetusaika ja suhteellinen parannusindeksi kvantifioidaan gadoksitatti-parannetulla MRI/MRCP: llä.
Nämä toimenpiteet korreloivat RPSC: n kehityksen kanssa (perustuu vakiintuneisiin diagnoosikriteereihin - katso tutkimussuunnittelu) fenofibraattihoitojakson aikana 12 kuukauden kuluttua ja 36 kuukautta.
|
36 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Channa Jayasekera, Mayo Clinic
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Sappiteiden sairaudet
- Sappitieteiden sairaudet
- Kolangiitti
- Kolangiitti, skleroosi
- Orgaaniset kemikaalit
- Tutkintatekniikat
- Eetterit
- Näytteenkäsittely
- Kliiniset laboratoriotekniikat
- Diagnostiikkatekniikat ja menettelyt
- Diagnoosi
- Puhkaisut
- Kirurgiset toimenpiteet, operatiivinen
- Hiilivety
- Hiilivedyt, sykliset
- Hapot, asyklinen
- Karboksyylihapot
- Hiilivedyt, aromaattiset
- Fenolit
- Bentseenijohdannaiset
- Butyraatit
- Fenyyli -eetterit
- Ketonit
- Fibrikapot
- Isobutyraatit
- Bentsofenonit
- Fenofibraatti
- Verinäytteen kokoelma
- Lääkevalmisteet
Muut tutkimustunnusnumerot
- 24-007598
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .