Approcci farmacologici per prevenire la recidiva di colangite sclerosante primaria dopo trapianto di fegato

La colangite sclerosante primaria (PSC), una malattia colestatica progressiva immuno-mediata e progressiva senza alcun trattamento farmacologico consolidato, ha un'incidenza annuale di 2,0 per 100.000 ed è responsabile del 5% dei trapianti di fegato (LT) eseguiti negli Stati Uniti. Il PSC ricorrente (RPSC) dopo LT si verifica nell'8-27% a 5 anni ed è associato a un rischio di oltre il 40% di perdita di innesto.

Poiché i pazienti con PSC sono sottoposti a LT in un'età più giovane rispetto ai pazienti non PSC (40-50 anni mediani contro 60 anni per la maggior parte delle altre indicazioni LT), RPSC presenta una significativa morbilità e un rischio di mortalità per la vita e lo sviluppo dei suoi primi lesioni biliare, in particolare la colestasi di sviluppo (elevata fosfatasi alcalina), è monitorato di routine nella impostazione post-transplant.

Non esiste un trattamento farmacologico stabilito per RPSC e la malattia è generalmente caratterizzata da colestasi progressiva a stentatura biliare, colangite, fibrosi allotrapianto e infine insufficienza epatica. Gli studi sull'acido ursodeossicolico e la vancomicina orale sono stati inconcludenti. Poiché la maggior parte dei trapianti per il PSC viene eseguita con ricostruzioni biliare ROUX-EN-Y che rendono impegnativa la ri-trapianto, qualsiasi intervento farmacologico per ridurre il rischio di RPSC rappresenterebbe una svolta nella gestione delle malattie.

La colestasi sembra essere un surrogato per la progressione della malattia del PSC poiché il miglioramento dei livelli di fosfatasi alcalina è associato a una progressione della malattia più lenta, tassi più bassi di colangiocarcinoma e miglioramento della sopravvivenza in ambito pre-trapianto. Agonisti del recettore attivato dal proliferatore perossisoma (PPAR) (ad es. Fenofibrato, bezafibrato, Seladelpar, Elafibanor) riducono la lesione biliare mediata dall'acido biliare sottoregolando la loro sintesi e attività e promuovendo la coleresi. Gli agonisti PPAR hanno dimostrato l'efficacia nel miglioramento potenziale della colestasi nel pre-trapianto PSC e in altre malattie epatiche colestatiche dopo il trapianto.

Mentre è stato dimostrato che i fibrati migliorano i parametri biochimici e clinici del PSC nei pazienti non trapianti, se non sono stati studiati se non sono stati studiati se possono prevenire l'RPSC clinicamente rilevabile dopo il trapianto. Estrapolando i dati pre-trapianto nell'impostazione post-trapianto, questo studio ipotizza che la colestasi mitigata con l'uso di fibrazioni nei destinatari del trapianto possa impedire lo sviluppo di RPSC.

In questo studio, l'obiettivo primario è valutare l'efficacia del fenofibrato un tempo giornaliero-un agonista PPAR-alfa generico, ampiamente utilizzato per la dislipidemia, prevenendo l'RPSC clinicamente rilevabile dopo 36 mesi di trattamento, rispetto a un gruppo di controllo non trattato. (Diagnosi di RPSC basata su criteri stabiliti descritti di seguito).

Questo studio studia anche nuovi biomarcatori sierici di infiammazione biliare possono servire come segnali precoci della malattia come alternativa o in aggiunta alla fosfatasi alcalina e prima che si verifichi la stenosi biliare. Lo studio impiegherà inoltre dinamiche quantitative di flusso biliare con imaging di risonanza margentica (MRI) potenziata dal gadoxeta, in grado di identificare le prime stenosi biliare, la funzione degli epatociti e l'insorgenza della fibrosi sono studiati come modalità per valutare la gravità del PSC pre-trapianto.

Diagnosi di RPSC: lo studio utilizza criteri stabiliti per la diagnosi di RPSC, con ulteriori criteri di inclusione ed esclusione per le regole più rigorose di altre complicanze post-trapianti dell'albero biliare, come segue.1 I criteri saranno applicati a pazienti che sono compresi tra 1 e 7 anni da Lt.

• Risultati degli espianti coerenti con PSC e
• Assenza di trombosi arteriosa epatica non trattata, stenosi o altri motivi per ridotti indici resistivi arteriosi epatici dopo LT e
• Assenza di colangiopatia ischemica dopo LT, definito come lo sviluppo di stenosi biliare entro il primo anno di LT come definito altrove32 e
• Assenza di stenosi anastomotica biliare non trattata e post-chirurgica) e
• Presenza di caratteristica branca biliare intraepatica e/o extraepatica di PSC mediante colangiografia a risonanza magnetica, colangiografia endoscopica retrograda o collasiografia transpatica percutanea e/o
• Biopsia epatica con colangite fibrosa e/o lesioni fibro-obliterative con o senza ductopenia, coerente con PSC