Enfoques farmacológicos para prevenir la recurrencia primaria de colangitis esclerosante después del trasplante de hígado

La colangitis esclerosa primaria (PSC), una enfermedad colestática progresiva y mediada por inmunomediada sin tratamiento farmacológico bien establecido, tiene una incidencia anual de 2.0 por 100,000 y es responsable del 5% de los trasplantes de hígado (LT) realizados en los Estados Unidos. PSC recurrente (RPSC) después de LT ocurre en 8-27% a los 5 años y se asocia con un riesgo de pérdida de injerto de más del 40%.

Debido a que los pacientes con PSC se someten a LT a una edad más temprana que los pacientes no PSC (mediana de 40 a 50 años frente a 60 años para la mayoría de las otras indicaciones LT), RPSC plantea un riesgo significativo de morbilidad y mortalidad de por vida, y el desarrollo de sus signos tempranos de lesiones biliares, particularmente la colestasis de desarrollo (fosfatasa alcalina elevada), se monitorea en el entorno posterior al trashante.

No existe un tratamiento farmacológico establecido para RPSC, y la enfermedad generalmente se caracteriza por la colestasis progresiva a la renovación biliar, colangitis, fibrosis aloinjerto y, en última instancia, insuficiencia hepática. Los ensayos de ácido ursododoxicólico y vancomicina oral no han sido concluyentes. Dado que la mayoría de los trasplantes para PSC se realizan con reconstrucciones biliares Roux-en-Y que hacen que el re-trasplante sea un desafío, cualquier intervención farmacológica para reducir el riesgo de RPSC representaría un avance en el manejo de enfermedades.

La colestasis parece ser un sustituto de la progresión de la enfermedad de PSC, ya que la mejora en los niveles de fosfatasa alcalina se asocia con una progresión de la enfermedad más lenta, tasas más bajas de colangiocarcinoma y una mejor supervivencia en el entorno previo al trasplante. Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) (p. Ej. Fenofibrato, bezafibrato, seladelpar, elafibranor) reducen la lesión biliar mediada por el ácido biliar mediante la regulación de su síntesis y actividad, y promoviendo la coléresis. Los agonistas de PPAR han demostrado eficacia en la mejora potente de la colestasis en el pre-trasplante PSC y otras enfermedades hepáticas colestáticas después del trasplante.

Si bien se ha demostrado que los fibratos mejoran los parámetros bioquímicos y clínicos de PSC en pacientes no transplantes, si pueden prevenir RPSC clínicamente detectable después de que no se haya estudiado el trasplante. Extrapolando los datos previos al trasplante a la configuración posterior al trasplante, este estudio plantea la hipótesis de que mitigar la colestasis con el uso de fibratos en los receptores de trasplantes puede impedir el desarrollo de RPSC.

En este estudio, el objetivo principal es evaluar la eficacia del fenofibrato diario, un agonista PPAR-alfa genérico bien tolerado y ampliamente utilizado para la dislipidemia en prevención de RPSC clínicamente detectable después de 36 meses de tratamiento, en comparación con un grupo de control no tratado. (Diagnóstico de RPSC basado en criterios establecidos descritos a continuación).

Este estudio también investiga nuevos biomarcadores séricos de inflamación biliar puede servir como señales tempranas de la enfermedad, ya sea como alternativa o un complemento de la fosfatasa alcalina, y antes de que ocurra la ritmo biliar. El estudio también empleará una dinámica cuantitativa de flujo biliar con imágenes de resonancia margentica (resonancia MRI) mejorada por gadoxetato que puede identificar las estenosis biliares tempranas, la función de los hepatocitos y el inicio de la fibrosis se están estudiando como una modalidad para evaluar la gravedad del PSC previa al trasplante.

Diagnóstico de RPSC: el estudio utiliza criterios establecidos para el diagnóstico de RPSC, con criterios adicionales de inclusión y exclusión para una descarga más estricta de otras complicaciones posteriores al trasplante del árbol biliar, de la siguiente manera. Los criterios se aplicarán a los pacientes que se encuentran entre 1 y 7 años desde LT.

• Hallazgos de explantes consistentes con PSC y
• Ausencia de trombosis arterial hepática no tratada, estenosis u otra razón para los índices resistivos arteriales hepáticos disminuidos después de LT, y
• Ausencia de colangiopatía isquémica después de LT, definida como el desarrollo de estenosis biliares dentro del primer año de LT como se define en otro lugar 32, y
• Ausencia de estenosis anastomótica biliar (posquirúrgica) no tratada, y
• Presencia de característica de estrictos biliares intrahepáticos y/o extrahepáticos de PSC por colangiografía de resonancia magnética, colangiografía retrógrada endoscópica o colangiografía transhepática percutánea, y/o
• Biopsia hepática con colangitis fibrosa y/o lesiones fibro-abliterativas con o sin ductopenia, consistente con PSC