Podejścia farmakologiczne do zapobiegania pierwotnemu nawrotom zapalenia dróg żółciowych po przeszczepie wątroby

Pierwotne stwardnie zapalenia żółciowe (PSC), postępująca choroba cholestatyczna za pośrednictwem odporności, bez dobrze ustalonego leczenia farmakologicznego, ma roczną częstość 2,0 na 100 000 i jest odpowiedzialna za 5% przeszczepów wątroby (LT) wykonywanych w Stanach Zjednoczonych. Powtarzające się PSC (RPSC) po LT występuje w 8-27% po 5 latach i wiąże się z ponad 40% ryzykiem utraty przeszczepu.

Ponieważ pacjenci z PSC przechodzą LT w młodszym wieku niż pacjenci spoza PSC (mediana 40-50 lat vs 60 lat dla większości innych wskazań LT), RPSC stanowi znaczące ryzyko zachorowalności i śmiertelności, a rozwój jego wczesnych objawów urazu żółciowego, w szczególności cholestazy rozwoju (podwyższona fosfataza alkalanowa), jest rutynowo monitorowane w ustalaniu posttransplantów.

Nie ma ustalonego leczenia farmakologicznego RPSC, a choroba zazwyczaj charakteryzuje się postępującą cholestazą do zwężenia żółciowego, zapalenia żółciowym, zwłóknieniem przeszczepu i ostatecznie niewydolnością wątroby. Próby kwasu ursodeoksycholowego i doustnej wankomycyny były niejednoznaczne. Ponieważ większość przeszczepów dla PSC jest wykonywana z rekonstrukcjami żółci ROUX-en-Y, które powodują, że ponowne przeszczepienie jest trudne, każda interwencja farmakologiczna w celu zmniejszenia ryzyka RPSC stanowiłaby przełom w leczeniu choroby.

Wydaje się, że cholestaza jest surogatem progresji choroby PSC, ponieważ poprawa poziomów fosfatazy alkalicznej wiąże się z wolniejszym postępem choroby, niższymi wskaźnikami cholangiokarcinoma i lepszym przeżyciem w warunkach przeszczepu. Agonistowie receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomów (PPAR) (np. fenofibrat, bezdafbrat, seladelpar, elafibranor) zmniejszają uszkodzenie żółci za pośrednictwem kwasu żółciowego poprzez regulację ich syntezy i aktywności oraz promowanie opinii. Agoniści PPAR wykazali skuteczność w skutecznej poprawie cholestazy w przedszczupniku PSC i innych chorobach wątroby cholestatycznej po przeszczepie.

Podczas gdy wykazano, że włókna poprawiają zarówno parametry biochemiczne, jak i kliniczne PSC u pacjentów bez przeszczepu, niezależnie od tego, czy nie mogą one zapobiec klinicznie wykrywalnym RPSC po przeszczepie. Ekstrapolując dane przed przeszczepem do ustawienia po przeszczepie, w tym badaniu pojawia się hipoteza, że ​​łagodzenie cholestazy przy użyciu włókien u biorców przeszczepu może utrudniać rozwój RPSC.

W tym badaniu głównym celem jest ocena skuteczności dziennie dziennie fenofibrate-A dobrze tolerowanego, ogólnego agonisty PPAR-alfa, szeroko stosowanego w przypadku dyslipidemii, zapobiegając klinicznie wykrywalnym RPSC po 36 miesiącach leczenia, w porównaniu z nietraktowaną grupą kontrolną. (Diagnoza RPSC w oparciu o ustalone kryteria opisane poniżej).

Badanie to bada także nowe biomarkery zapalenia żółciowe w surowicy mogą służyć jako wczesne sygnały choroby jako alternatywne lub dodatkowe fosfataza alkaliczna, a przed zachowaniem żółci. W badaniu zastosowano również ilościową dynamikę przepływu żółciowego z wzmocnionym gadoksetatem obrazowania rezonansu margentowego (MRI), które może zidentyfikować wczesne zwężenia żółciowe, funkcję hepatocytów i początek zwłóknienia jest badane jako modalność do oceny nasilenia PSC przed przenoszeniem.

Diagnoza RPSC: Badanie wykorzystuje ustalone kryteria diagnozy RPSC, z dodatkowymi kryteriami włączenia i wykluczenia dla bardziej rygorystycznych wykluczania innych powikłań po przeszczepu drzewa żółciowego, w następujący sposób. 1 Kryteria zostaną zastosowane do pacjentów od 1 do 7 lat od LT.

• Wyjścia wyniki zgodne z PSC i
• Brak nietraktowanej zakrzepicy tętniczej wątroby, zwężenie lub inny powód zmniejszonych wskaźników rezystancyjnych tętniczych po LT i
• Brak cholangiopatii niedokrwiennej po LT, zdefiniowany jako rozwój ograniczeń żółciowych w pierwszym roku LT zgodnie z definicją w innym miejscu 32, i
• Brak nietraktowanego zespolenia żółciowego (pooperacyjnego) zwężenia i
• Obecność wewnątrzwątrobowego i/lub pozawątrobowego ograniczenia żółciowego charakterystyczne dla PSC za pomocą cholangiografii rezonansu magnetycznego, endoskopowej cholangiografii wstecznej lub przezskórnej cholangiografia przezwątrobowa i/lub
• Biopsja wątroby z włóknistym zapaleniem dróg żółciowych i/lub fibro-niedobiteratywnych zmian z przewodnikiem lub bez, zgodnie z PSC