Pharmakologische Ansätze zur Verhinderung primärer Sklerosen -Cholangitis -Rezidivs nach Lebertransplantation

Die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC), eine immunvermittelte, progressive cholestatische Erkrankung ohne gut etablierte pharmakologische Behandlung, hat eine jährliche Inzidenz von 2,0 pro 100.000 und ist für 5% der in den USA durchgeführten Lebertransplantationen (LT) verantwortlich. Wiederkehrender PSC (RPSC) nach LT tritt nach 5 Jahren in 8-27% auf und ist mit einem Risiko für einen Transplantatverlust von über 40% verbunden.

Da PSC-Patienten in einem jüngeren Alter als Nicht-PSC-Patienten (Median 40-50 Jahre gegenüber 60 Jahren für die meisten anderen LT-Indikationen) unterzogen werden, stellt RPSC eine signifikante Lebenszeitmorbidität und Mortalitätsrisiko und die Entwicklung des frühen Signals einer doppelten Verletzung, insbesondere der Entwicklungscholestase (erhöhte Alkalin-Phosphatase), die posttransplantische Rettung.

Es gibt keine etablierte pharmakologische Behandlung für RPSC, und die Krankheit ist normalerweise durch progressive Cholestase zu gleichen strengen, Cholangitis, Allotransplantatfibrose und letztendlich Leberversagen gekennzeichnet. Versuche mit Ursodeoxycholsäure und oralem Vancomycin waren nicht schlüssig. Da die meisten Transplantationen für PSC mit Roux-en-y-Gallenrekonstruktionen durchgeführt werden, die die Wiederverpflanzung schwierig machen, würde jede pharmakologische Intervention zur Verringerung des RPSC-Risikos einen Durchbruch bei der Krankheitsmanagement darstellen.

Cholestase scheint ein Ersatz für das Fortschreiten der PSC-Erkrankung zu sein, da die Verbesserung der alkalischen Phosphatasespiegel mit dem Fortschreiten des langsameren Erkrankung, einer geringeren Rate des Cholangiookarzinoms und einem verbesserten Überleben in der Vorverpflanzung verbunden ist. Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Agonisten (PPAR) (z. Fenofibrat, Bezafibrat, Seladelpar, Elafibranor) verringern durch die Synthese und Aktivität und die Förderung der Cholerese. PPAR-Agonisten haben die Wirksamkeit gezeigt, um die Cholestase bei PSC-Vorverpflanzung und andere cholestatische Lebererkrankungen nach der Transplantation stark zu verbessern.

Während gezeigt wurde, dass Fibrate sowohl biochemische als auch klinische Parameter von PSC bei Nichttransplantationspatienten verbessern, unabhängig davon, ob sie nach der Transplantation klinisch nachweisbare RPSC verhindern können, wurde nicht untersucht. Durch die Extrapolation der Daten vor der Transplantation in die Nachtransplantationseinstellung hypothetet diese Studie, dass die Minderung der Cholestase unter Verwendung von Fibraten bei Transplantatempfängern die Entwicklung von RPSC behindern kann.

In dieser Studie ist das primäre Ziel, die Wirksamkeit des einmal täglichen Fenofibrat-A-gut verträgliches, generisches PPAR-Alpha-Agonisten zu bewerten, das bei der Dyslipidämie in der Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe klinisch nachweisbarer RPSC verwendet wird. (RPSC -Diagnose basierend auf festgelegten Kriterien, die unten beschrieben wurden).

Diese Studie untersucht auch neue Serumbiomarker für Gallenentzündung können als frühe Krankheitssignale entweder als Alternative oder als Ergänzung zur alkalischen Phosphatase dienen, und bevor ein biliäres striktierendes Auftritt auftritt. Die Studie wird auch eine quantitative Gallenflussdynamik mit Gadoxetat-verbesserten margentischen Resonanztomographie (MRT) verwenden, die frühe biliare Strikturen, Hepatozytenfunktion und Einsetzen der Fibrose identifizieren kann, wird als Modalität zur Beurteilung der PSC-Schwere vor der Transplantation untersucht.

RPSC-Diagnose: In der Studie werden festgelegte Kriterien für die Diagnose von RPSC mit zusätzlichen Einschluss- und Ausschlusskriterien für die strengere Auseinandersetzung mit anderen Nachtransplantationskomplikationen des Gallenbaums verwendet. Die Kriterien werden auf Patienten angewendet, die zwischen 1 und 7 Jahren ab LT sind.

• Explantatbefunde im Einklang mit PSC und
• Fehlen unbehandelter hepatischer arterieller Thrombose, Stenose oder anderer Grund für verminderte arterielle resistive Leberindizes nach LT und
• Fehlen einer ischämischen Cholangiopathie nach LT, definiert als die Entwicklung von Gallenstrikturen innerhalb des ersten Jahres des LT, wie es an anderer Stelle definiert ist32, und
• Fehlen unbehandelter biliäranastomotischer (postoperischer) Striktur und
• Vorhandensein von intrahepatischen und/oder extrahepatischen Gallenstrikten für PSC durch Magnetresonanzcholangiographie, endoskopische retrograde Cholangiographie oder perkutane transhepatische Cholangiographie und/oder
• Leberbiopsie mit fibröser Cholangitis und/oder fibro-obliterativer Läsionen mit oder ohne Ductopenie, im Einklang mit PSC