Farmakologiska tillvägagångssätt för att förhindra primär skleroserande kolangitåterfall efter levertransplantation

Primär skleroserande kolangit (PSC), en immunmedierad, progressiv kolestatisk sjukdom utan någon väl etablerad farmakologisk behandling, har en årlig förekomst av 2,0 per 100 000 och ansvarar för 5% av levertransplantationer (LT) i USA. Återkommande PSC (RPSC) efter LT inträffar i 8-27% vid 5 år och är förknippat med en över 40% risk för transplantatförlust.

Eftersom PSC-patienter genomgår LT i en yngre ålder än icke-PSC-patienter (median 40-50 år mot 60 år för de flesta andra LT-indikationer), utgör RPSC betydande livslängd och dödlighetsrisk, och utvecklingen av dess tidiga tecken på gallvägsskada, särskilt utvecklingskolestasen (förhöjd alkalin fosfatas), är rutinmässigt övervakad i den posttransplanta.

Det finns ingen etablerad farmakologisk behandling för RPSC, och sjukdomen kännetecknas vanligtvis av progressiv kolestas till gallvägsstrikturering, kolangit, allograftfibros och i slutändan leverfel. Försök med Ursodeoxycholic Acid och oralt vankomycin har varit otydliga. Eftersom de flesta transplantationer för PSC utförs med Roux-EN-Y-gallvägsrekonstruktioner som gör omtransplantation utmanande, skulle varje farmakologisk ingripande för att minska risken för RPSC representera ett genombrott i sjukdomshantering.

Kolestas verkar vara ett surrogat för PSC-sjukdomsprogression eftersom förbättring av alkaliska fosfatasnivåer är förknippade med långsammare sjukdomsprogression, lägre frekvenser av kolangiokarcinom och förbättrad överlevnad i pre-transplantationsinställningen. Peroxisome proliferatoraktiverad receptor (PPAR) -agonister (t.ex. Fenofibrat, bezafibrat, seladelpar, elafibranor) minskar gallsyramedierad gallvägsskada genom att nedreglera deras syntes och aktivitet och främja koleres. PPAR-agonister har visat effektivitet i kraft att förbättra kolestas i PSC-förtransplantation och andra kolestatiska leversjukdomar efter transplantation.

Även om fibrater har visat sig förbättra både biokemiska och kliniska parametrar för PSC hos icke-transplantationspatienter, har huruvida de kan förhindra kliniskt detekterbar RPSC efter transplantation inte studerats. Denna studie, som extrapolerar förtransplantationsdata till inställningen efter transplantation, antar att förmildrande kolestas med användning av fibrater hos transplantatmottagare kan hindra utvecklingen av RPSC.

I denna studie är det primära syftet att bedöma effekten av en gång daglig fenofibrat-en väl tolererad, generisk PPAR-alfa-agonist som används allmänt för dyslipidemi-in som förhindrar kliniskt detekterbar RPSC efter 36 månaders behandling, jämfört med en obehandlad kontrollgrupp. (RPSC -diagnos baserad på fastställda kriterier som beskrivs nedan).

Denna studie undersöker också nya serumbiomarkörer för gallvägsinflammation kan tjäna som tidiga sjukdomssignaler antingen som ett alternativ eller ett komplement till alkaliskt fosfatas, och innan gallvägsstriktur inträffar. Studien kommer också att använda kvantitativ gallflödesdynamik med gadoxetatförstärkt margentisk resonansavbildning (MRI) som kan identifiera tidiga gallvägsstrikturer, hepatocytfunktion och början av fibros studeras som en modalitet för att bedöma PSC-svårighetsgrad före transplantation.

RPSC-diagnos: Studien använder etablerade kriterier för diagnos av RPSC, med ytterligare inkludering och uteslutningskriterier för strängare uteslutning av andra komplikationer efter transplantation av gallvägen, enligt följande.1 Kriterierna kommer att tillämpas på patienter som är mellan 1 och 7 år från LT.

• Explantfynd som överensstämmer med PSC och
• Frånvaro av obehandlade lever -arteriell trombos, stenos eller annan anledning till minskade arteriella resistiva leverresistiva index efter LT, och
• Frånvaro av ischemisk kolangiopati efter LT, definierad som utvecklingen av gallvägar under det första året av LT enligt definitionen någon annanstans32, och
• Frånvaro av obehandlad gallväg anastomotisk (postkirurgisk) striktur och
• Närvaro av intrahepatisk och/eller extrahepatisk gallvägstrikturering av PSC genom magnetisk resonans kolangiografi, endoskopisk retrograd kolangiografi eller perkutan transhepatisk kolangiografi och/eller/eller
• Leverbiopsi med fibrös kolangit och/eller fibro-obliterativa lesioner med eller utan duktopeni, i överensstämmelse med PSC