Abordagens farmacológicas para prevenir a recorrência da colangite esclerosante primária após o transplante de fígado

A colangite esclerosante primária (PSC), uma doença colestática progressiva e imunológica e progressiva, sem tratamento farmacológico bem estabelecido, tem uma incidência anual de 2,0 por 100.000 e é responsável por 5% dos transplantes de fígado (LT) realizados nos Estados Unidos. O PSC recorrente (RPSC) após LT ocorre em 8-27% aos 5 anos e está associado a um risco mais de 40% de perda de enxerto.

Como os pacientes com PSC se submetem a LT em idade mais jovem que os pacientes não-PSC (mediana de 40 a 50 anos vs 60 anos para a maioria das outras indicações LT), o RPSC apresenta um risco significativo de morbimortalidade por vida e o desenvolvimento de seus sinais precoces de lesão biliar, particularmente o desenvolvimento da Cholestasis (elevada alanos-fosfatase), é monitorada rotineiramente.

Não existe tratamento farmacológico estabelecido para RPSC, e a doença é geralmente caracterizada por colestase progressiva a estritadura biliar, colangite, fibrose de aloenxerto e, finalmente, insuficiência hepática. Os ensaios de ácido ursodeoxicólico e vancomicina oral foram inconclusivos. Como a maioria dos transplantes para o PSC é realizada com reconstruções biliares de Roux, que tornam o re-transplante desafiador, qualquer intervenção farmacológica para reduzir o risco de RPSC representaria um avanço no manejo da doença.

A colestase parece ser um substituto para a progressão da doença do PSC, uma vez que a melhora nos níveis de fosfatase alcalina está associada a uma progressão mais lenta da doença, taxas mais baixas de colangiocarcinoma e melhoria melhorada no cenário pré-transplante. Agonistas do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) (por exemplo Fenofibrato, Bezafibrate, Seladelpar, Elafibranor) Reduza a lesão biliar mediada por ácido biliar, regulando negativamente sua síntese e atividade e promovendo a colerseis. Os agonistas do PPAR demonstraram eficácia em melhorar potentemente a colestase no pré-transplante do PSC e outras doenças hepáticas colestáticas após o transplante.

Embora tenha demonstrado que os fibratos melhoram os parâmetros bioquímicos e clínicos do PSC em pacientes não transplantes, se eles podem impedir o RPSC clinicamente detectável após o transplante não foi estudado. Extrapolando os dados pré-transplante para a configuração pós-transplante, este estudo levanta a hipótese de que a mitigação da colestase com o uso de fibratos em receptores de transplante pode impedir o desenvolvimento de RPSC.

Neste estudo, o objetivo principal é avaliar a eficácia de um fenofibrato de uma vez por dia-um agonista de PPAR-alfa genérico e bem tolerado, amplamente utilizado para dislipidemia-prevenindo o RPSC clinicamente detectável após 36 meses de tratamento, em comparação com um grupo de controle não tratado. (Diagnóstico de RPSC com base nos critérios estabelecidos descritos abaixo).

Este estudo também investiga novos biomarcadores séricos de inflamação biliar pode servir como sinais precoces de doença como alternativa ou adjuvante à fosfatase alcalina e antes da estritagem biliar. O estudo também empregará dinâmica quantitativa de fluxo biliar com ressonância margentica (RM), que pode identificar as primeiras restrições biliares, a função de hepatócitos e o início da fibrose estão sendo estudados como uma modalidade para avaliar a severidade do PSC pré-transplante.

Diagnóstico do RPSC: O estudo utiliza critérios estabelecidos para o diagnóstico de RPSC, com critérios adicionais de inclusão e exclusão para uma regra mais rigorosa de outras complicações pós-transplante da árvore biliar, como segue.1 Os critérios serão aplicados a pacientes entre 1 e 7 anos do LT.

• Descobertas de explantes consistentes com PSC e
• Ausência de trombose arterial hepática não tratada, estenose ou outra razão para índices resistentes arteriais hepáticos diminuídos após LT e
• Ausência de colangiopatia isquêmica após LT, definida como o desenvolvimento de estenoses biliares no primeiro ano de LT, conforme definido em outros lugares32, e
• Ausência de estenose anastomótica biliar não tratada (pós-cirúrgica) e
• Presença de rigorista biliar intra -hepática e/ou extra -hepática característica do PSC por colangiografia de ressonância magnética, colangiografia retrógrada endoscópica ou colangiografia transhepática percutânea e/ou
• Biópsia hepática com colangite fibrosa e/ou lesões fibro-obliterativas com ou sem dutopenia, consistente com PSC