Farmakologické přístupy k prevenci primárního sklerózního recidiva cholangitidy po transplantaci jater

Primární sklerotizující cholangitida (PSC), imunitně zprostředkovaná progresivní cholestatické onemocnění bez zavedené farmakologické léčby, má roční výskyt 2,0 na 100 000 a je zodpovědný za 5% transplantací jater (LT) prováděných ve Spojených státech. Opakující se PSC (RPSC) po LT se objeví u 8-27% po 5 letech a je spojena s více než 40% rizikem ztráty štěpu.

Vzhledem k tomu, že pacienti s PSC podrobí LT v mladším věku než pacienti, kteří nejsou PSC (medián 40-50 let vs. 60 let pro většinu ostatních indikací LT), představuje RPSC významné celoživotní morbiditu a úmrtnost a rozvoj raných příznaků biliárního poškození, zejména vývojové cholestazy, akalionu), v post-travním prostředí.

Pro RPSC neexistuje stanovená farmakologická léčba a onemocnění je obvykle charakterizováno progresivní cholestázou k biliárním omezením, cholangitidě, aloštěpové fibróze a nakonec selháním jater. Studie s kyselinou ursodeoxycholovou a perorálním vankomycinem byly neprůkazné. Protože většina transplantací pro PSC se provádí s biliárními rekonstrukcemi Roux-en-Y, které způsobují náročnou re-transplantaci, by jakýkoli farmakologický zásah ke snížení rizika RPSC představoval průlom při léčbě nemocí.

Zdá se, že cholestáza je náhradní pro progresi onemocnění PSC, protože zlepšení hladin alkalické fosfatázy je spojeno s pomalejší progresí onemocnění, nižší mírou cholangiokarcinomu a zlepšeným přežitím v před transplantaci. Agonisté receptoru proliferátoru peroxisomu (PPAR) (např. Fenofibrát, bezafibrarát, Seladelpar, elafibranor) snižují biliární poškození zprostředkované žlučovou kyselinou downregulací jejich syntézy a aktivity a podporou cholereézy. Agonisté PPAR prokázali účinnost při silné zlepšování cholestázi v pre-transplantaci PSC a dalších cholestatických onemocnění jater po transplantaci.

Zatímco bylo prokázáno, že fibráty zlepšují jak biochemické, tak klinické parametry PSC u pacientů s netransplantací, zda mohou zabránit klinicky detekovatelnému RPSC po transplantaci, nebylo studováno. Extrapolace dat před transplantací na nastavení po transplantaci, tato studie předpokládá, že zmírňující cholestáza s použitím fibrátů u příjemců transplantace může bránit vývoji RPSC.

V této studii je primárním cílem posoudit účinnost kdysi denního fenofibrátu-dobře tolerovaného, ​​generického agonisty PPAR-alfa, které se široce používají pro dyslipidemii-v prevenci klinicky detekovatelného RPSC po 36 měsících léčby, ve srovnání s neléčenou kontrolní skupinou. (Diagnóza RPSC založená na stanovených kritériích uvedených níže).

Tato studie také zkoumá nové sérové ​​biomarkery biliárního zánětu, mohou sloužit jako časné signály onemocnění buď jako alternativa nebo doplněk k alkalické fosfatáze a předtím, než dojde k ohraničení. Studie také využije kvantitativní dynamiku biliárního toku s gadoxetát-vylepšeným zobrazením margentní rezonance (MRI), která může identifikovat časné biliární omezení, funkci hepatocytů a nástup fibrózy se studuje jako modalita pro posouzení závažnosti PSC před transplantací.

Diagnóza RPSC: Studie využívá stanovená kritéria pro diagnostiku RPSC, s dalšími kritérii inkluze a vyloučení pro přísnější vyloučení dalších komplikací po transplantaci biliárního stromu, 1 Kritéria budou použita na pacienty, kteří jsou mezi 1 a 7 lety od LT.

• Zjištění explantátu v souladu s PSC a
• Absence neléčené jaterní arteriální trombózy, stenózy nebo jiného důvodu pro snížení jaterních arteriálních odporových indexů po LT a
• Absence ischemické cholangiopatie po LT, definovaná jako vývoj biliárních omezení v prvním roce LT, jak je definováno jinde32, a
• Absence neošetřeného biliárního anastomotického (post-chirurgického) účasti a
• Přítomnost intrahepatického a/nebo extrahepatického biliárního přísného charakteristiky PSC magnetickou rezonancí cholangiografie, endoskopickou retrográdní cholangiografií nebo perkutánní tranhepatickou cholangiografií a/nebo/nebo
• Jaterní biopsie s vláknitou cholangitidou a/nebo fibro-podklonativními lézemi s nebo bez potrubí, konzistentní s PSC