Farmakologiske tilnærminger for å forhindre primær skleroserende kolangitt tilbakefall etter levertransplantasjon

Primær skleroserende kolangitt (PSC), en immunmediert, progressiv kolestatisk sykdom uten noen veletablert farmakologisk behandling, har en årlig forekomst på 2,0 per 100 000 og er ansvarlig for 5% av levertransplantasjoner (LT) utført i USA. Gjentagende PSC (RPSC) etter at LT oppstår i 8-27% etter 5 år og er assosiert med over 40% risiko for grafttap.

Fordi PSC-pasienter gjennomgår LT i yngre alder enn ikke-PSC-pasienter (median 40-50 år kontra 60 år for de fleste andre LT-indikasjoner), utgjør RPSC betydelig livstidsmorbiditet og dødelighetsrisiko, og utvikling av dens tidlige tegn på Biliary-skade, spesielt utviklingen kolestasis (forhøyet alkalfosfatase) i rutinen i kolestasen i den post-Trans i fosfatasen) er rutinert overvåket i den høye alkal-fosfatasen.

Det er ingen etablert farmakologisk behandling for RPSC, og sykdommen er vanligvis preget av progressiv kolestase til galle -strikting, kolangitt, allograft fibrose og til slutt leversvikt. Forsøk med ursodeoksykolsyre og oral vankomycin har vært uoverensstemmende. Siden de fleste transplantasjoner for PSC utføres med Roux-en-Y galle-rekonstruksjoner som gjør re-transplantasjon utfordrende, vil ethvert farmakologisk inngrep for å redusere risikoen for RPSC representere et gjennombrudd i sykdomshåndtering.

Kolestase ser ut til å være et surrogat for PSC-sykdomsprogresjon siden forbedring i alkalisk fosfatase-nivåer er assosiert med tregere sykdomsprogresjon, lavere hastigheter av kolangiokarsinom og forbedret overlevelse i pre-transplantasjonsinnstillingen. Peroksisomproliferator-aktivert reseptor (PPAR) agonister (f.eks. Fenofibrat, bezafibrat, seladelpar, elafibranor) reduserer gallesyremediert galleskade ved å nedregulere deres syntese og aktivitet, og fremme kolerese. PPAR-agonister har vist effekt i å forbedre kolestase i PSC pre-transplantasjon og andre kolestatiske leversykdommer etter transplantasjon.

Mens fibrater har vist seg å forbedre både biokjemiske og kliniske parametere for PSC hos ikke-transplantasjonspasienter, om de kan forhindre klinisk påvisbar RPSC etter transplantasjon er ikke blitt studert. Ekstrapolering av pre-transplantasjonsdataene til etter-transplantasjonsinnstillingen, antar denne studien at demping av kolestase med bruk av fibrater i transplantasjonsmottakere kan hindre utviklingen av RPSC.

I denne studien er det primære målet å vurdere effekten av en gang daglig fenofibrat-A-godt tolerert, generisk PPAR-alfa-agonist som er mye brukt for dyslipidemia-i forhindring av klinisk påvisbar RPSC etter 36 måneders behandling, sammenlignet med en ubehandlet kontrollgruppe. (RPSC -diagnose basert på etablerte kriterier skissert nedenfor).

Denne studien undersøker også nye serumbiomarkører av gallebetennelse kan tjene som tidlige sykdomssignaler enten som et alternativ eller et supplement til alkalisk fosfatase, og før gallestrenging oppstår. Studien vil også bruke kvantitativ gallestrømningsdynamikk med gadoksetatforbedret margentisk resonansavbildning (MRI) som kan identifisere tidlige gallestrengninger, hepatocyttfunksjon og begynnelse av fibrose blir studert som en modalitet for å vurdere pre-transplantat PSC-alvorlighetsgrad.

RPSC-diagnose: Studien benytter etablerte kriterier for diagnose av RPSC, med ytterligere inkludering og eksklusjonskriterier for strengere regelverk av andre komplikasjoner etter transplantasjon av galletreet, som følger.1 Kriteriene vil bli brukt på pasienter som er mellom 1 og 7 år fra LT.

• Eksplanterende funn i samsvar med PSC og
• Fravær av ubehandlet leverarteriell trombose, stenose eller annen grunn til reduserte leverarterielle resistive indekser etter LT, og
• Fravær av iskemisk kolangiopati etter LT, definert som utvikling av galle strikturer i løpet av det første året av LT som definert andre steder32, og
• Fravær av ubehandlet galle anastomotisk (post-kirurgisk) striktur, og
• Tilstedeværelse av intrahepatisk og/eller ekstrahepatisk galle -strikting karakteristisk for PSC ved magnetisk resonanskolangiografi, endoskopisk retrograd kolangiografi, eller perkutan transhepatisk kolangiografi, og/eller
• Leverbiopsi med fibrøs kolangitt og/eller fibro-obliterative lesjoner med eller uten duktopeni, i samsvar med PSC