進行した腹膜悪性腫瘍または腹部転移性固形腫瘍患者のMT027
MT027のフェーズI用量エスカレーション研究:進行性腹膜悪性腫瘍または腹部転移性固形腫瘍患者における忍容性、安全性、薬物動態、および予備有効性の評価
これは、進行した原発性腹膜悪性または悪性固形腫瘍に続発する腹部転移を有する患者におけるMT027の安全性、耐性、薬物動態プロファイル、および予備的効果を評価するために設計された、非盲検、単一腕相の用量エスカレーション研究です。 この研究は、主に、最大耐量を決定することに焦点を当て、連続コホート用量のエスカレーションを介して第IIフェーズIIの用量を推奨し、二次的に薬物動態パラメーターを特徴付け、腫瘍反応に関する初期の有効性データを収集します。
この調査では、3つの主要な目的を通じてMT027細胞療法の薬力学的および薬物動態プロファイルを包括的に評価します。(1)治療に発生した有害事象の体系的モニタリングおよび臨床的に重要な実験室パラメーター逸脱。 (2)相関バイオマーカー分析による抗腫瘍活性の評価。 (3)MT027細胞に対する細胞/体液性免疫応答の両方を測定する、生体内分布パターン、治療活性の機械的経路、および包括的な免疫原性評価を含む細胞速度論の特性評価。 プロトコルは、腫瘍微小環境内の細胞持続性と機能的調節を解明するために進行した分子追跡方法論を採用しながら、ドナー特異的抗体およびサイトカイン放出プロファイルの縦方向モニタリングを通じて潜在的な宿主対生産免疫反応をさらに調査します。
調査の概要
詳細な説明
この単一腕の用量拡張第I相臨床試験は、進行性の原発性腹膜悪性腫瘍または二次腹部転移性固形腫瘍を有する患者におけるMT027の忍容性、安全性、薬物動態プロファイル、および予備有効性を評価することを目的としています。
このフェーズIの研究では、三者用の用量とエスカレーションのフレームワーク(1×10⁷、3×10⁷、および6×10⁷細胞/投与)を隔週の静脈内投与で実装します。 初期投与には、NCI-CTCAE V5.0基準ごとに用量制限毒性(DLT)の4週間の観測期間が必要であり、その後14日間の間隔投与が続きます。 6回完了した治療サイクル(12週間)に続いて、参加者は監視フォローアップに移行するか、調査官が決定したリスクベネフィット分析ごとに治療を継続することができます。
ハイブリッド加速滴定「3+3」設計は、予備用量評価のために単一患者コホートで開始され、その後の用量レベルの従来の3+3方法論(最小3患者/コホート)に移行します。 所定のしきい値を超えたプロトコル定義の用量エスカレーションには、累積安全パラメーター(DLT不在を含む)および新たな有効性指標の包括的なレビューを条件として、調査員とスポンサーの間の文書化されたコンセンサスが必要です。
試験は、連続相IA(用量発見)および位相IB(用量拡張)段階を介して進行します。 フェーズIAの停止トリガーには、推奨されるフェーズII用量(RP2D)の確認または任意の用量レベルでの調査員検証の有利な治療指数のいずれかが含まれます。
フェーズIAの完了時に暫定分析が実施され、その後、フェーズIBを開始する前に倫理的修正申請書が提出されます。 フェーズIBは、事前に指定された悪性腫瘍全体でマルチコホート拡張(コホートあたりn = 9-18)で開始されます:結腸直腸腺癌(CRC)、胃癌(GC)、高悪性度の漿液性卵巣癌(HGSOC)、乳がん(BC)、非small Lung癌(NSCがん)、乳がん(BC)、転移性去勢耐性前立腺癌(MCRPC)、透明細胞腎細胞癌(CCRCC)、および子宮頸部扁平上皮癌(CSCC)など。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Weijia Fang
- 電話番号:+86-0571-87235147
- メール:weijiafang@zju.edu.cn
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Xiaomeng Dai
- 電話番号:+86-0571-87235149
- メール:dxm1106@zju.edu.cn
研究場所
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国
- 募集
- The First Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
患者は、この研究に登録される次のすべての選択基準を満たす必要があります。
- この研究に自発的に参加し、研究固有の手順、サンプリング、または分析を受ける前に、署名および日付の書面によるインフォームドコンセントフォームを提供します。
- 性別に関係なく、18〜70歳(包括的)。
- 病理学および/または組織学(完全な病理学的報告書を提供する)によって確認された原発性悪性腫瘍と診断された:以前の標準療法の2列以上の列以上の列列が失敗した進行した固形腫瘍、進行した固形腫瘍(例えば、大腸がん、大腸がん、プラチナ耐性卵巣がん、flypianチューブがんなど)があります。包括的なリスクベネフィット評価に基づいたアクセス可能な治療に不耐性(治療後3グレード3副作用、またはグレード3未満の反応として定義されているが、持続性または再発性、継続的な治療に影響を与える)。 関連するすべての副作用は、≤グレード1またはベースラインに戻るか、スクリーニングまたは最初の用量に戻る必要があります。プリマリー悪性腹膜腫瘍は、病理学および/または組織学によって確認され、原発性腹膜がん、腹膜中皮腫などを含み、障害または耐えられない腫瘍が患者の標準腫瘍に耐えられない標準腫瘍を伴う耐え難い腫瘍を含む。
- 一次病変および転移性病変の明確な全身治療計画。研究中に予想される変化はありません。
- 生検、細胞診、CT、または事前の証拠を介して腹膜転移を確認しました。
- 強化されたCTは、測定可能な病変が1以上(アイレシスト基準)を持つ腹腔内スペース占有病変を示します。または、超音波(WHO基準)を介した評価可能な悪性腹膜滲出液;
- B7-H3陽性が確認されたB7-H3発現テストのために、最近のFFPE組織サンプル、病理学的スライド(8連続の非染色スライド)、または腹水腫瘍細胞を提供する意欲。
- 診断障害を除き、インフォームドコンセントに署名する1か月以内に、腹腔内薬物注射(高温腹腔内化学療法を含む)はありません。
- 予想生存期間≥3か月。
- ECOGパフォーマンスステータス(PS)スコア0-2;
次の基準を満たすスクリーニング中の実験室の結果:
血液検査(14日以内):
WBC≥3.0×10^9/L; ANC≥1.5×10^9/L; リンパ球≥0.8×10^9/L;血小板≥90×10^9/L;ヘモグロビン≥90g/L(輸血またはエリスロポエチンが許可)。 積極的な出血または慢性状態のために繰り返し輸血を必要とする患者は、スポンサーと議論する必要があります。
肝機能(7日以内):
合計ビリルビン≤1.5×uln; Alt/AST≤2.5×ULN(肝臓転移がある場合は5×ULN)。
腎機能(7日以内):
血清クレアチニン≤1.5×ULN;またはCRCL≥30mL/min(Cockcroft-Gaultフォーミュラ)。
凝固(7日以内):
INR/PT≤1.3×ULN; aptt≤1.5×uln。
- ≤グレード1またはベースラインに対する以前の全身治療毒性の回復(脱毛症を除く);
- 肥沃な雄と女性は、最後のMT027細胞注入後180日まで、インフォームドコンセントから避妊を使用することに同意する必要があります。
除外基準:
- 1.治験薬またはその賦形剤に対する既知のアレルギー。 2。腹膜穿刺の禁忌または腹腔内療法の恩恵を受ける可能性は低いとみなされる。 3。MSI-H/DMMR結腸直腸癌患者は、以前は免疫療法で治療されていなかった。 4.広範な肝臓転移(> 70%の肝臓の関与); 5。門脈血栓症を確認した。 6。投与前の4週間以内に腸閉塞。 7。薬物拡散を制限する条件(例えば、区画化またはゼラチン性腹水); 8。最初の用量の4週間以内に手術または放射線療法。 9。治療の1週間以内に全身ステロイド(補充療法を除く)または免疫抑制剤。 10。 スクリーニングの4週間以内に他の薬物試験への参加。 11。 生検を介したB7-H3陽性を確認することなく、以前のB7-H3標的療法(抗体/ADC/細胞療法)。 12。治験薬または生物学のあらゆる成分に対する重度のアレルギー。 13。 同時悪性腫瘍(in situまたは基底細胞癌で硬化子宮頸が癌癌を除く); 14。 重度の自己免疫疾患; 15。 以前の同種組織/臓器移植; 16。 細胞療法の2週間以内に、または研究中に計画したライブワクチン。 17。 活性HBV、HCV(RNA陰性を除く)、HIV、梅毒、EBV、またはCMV感染。 18.活動的な全身感染または凝固障害。 19。 重度の心臓(NYHAクラスIII+)、肝臓(子型C+)、腎(CKD≥ステージ4)、または肺不全。 20。 妊娠または授乳; 21。 調査員が不適切とみなされる状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:なし
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:MT027 CAR-T細胞MT027 CAR-T細胞は、同種遺伝子組み換えT細胞です。
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MT027細胞注入の前に、フルダラビンおよびシクロホスファミドによるリンパ節化化学療法を投与しました。 投与グループ1:投与あたりの細胞。投与グループ1:投与あたりの細胞。投与グループ1:投与あたりの細胞。取得したデータに基づいて、確立された投与グループの特定の数のセル数への調整および/または協調者と研究者の間で議論された後、投与群の追加が行われる場合があります。 完成した投与グループに基づいて、用量減少滴定も実施することができます。 |
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MT027細胞注入後の有害事象の発生率
時間枠:28日
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試験中の有害事象の発生率と割合(NCI-CTCAE v5.0基準)
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28日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的奏効率 (ORR)
時間枠:2年
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客観的奏効率 (ORR) は、RECIST バージョン 1.1 に基づく完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) を達成した参加者の割合です。
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2年
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疾病制御率 (DCR)
時間枠:2年
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疾病管理率 (DCR) は、RECIST バージョン 1.1 に基づいて、完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) または病勢安定 (SD) を達成した参加者の割合です。
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2年
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全奏効期間(DOR)
時間枠:2年
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疾患反応の記録から疾患進行までの時間。
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2年
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠:2年
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PFS は、CAR-T 注入から疾患の進行日または何らかの原因による死亡日までの時間として定義されます。
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2年
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全生存期間 (OS)
時間枠:2年
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OS は、CAR-T 注入から何らかの原因による死亡日までの時間として定義されます。
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2年
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MT027細胞の最大耐量用量を取得します
時間枠:3ヶ月
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細胞注入後の用量制限毒性
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3ヶ月
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RP2D
時間枠:CAR-T細胞注入の4週間後
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RP2Dは、フェーズIの用量エスカレーション研究中に収集された、安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)、および予備的な有効性データに基づいて、フェーズII臨床試験でさらに評価するために選択される最適な用量レベルです。
これは、最大の治療上の利点と患者の許容可能な毒性のバランスをとる用量を表しています。
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CAR-T細胞注入の4週間後
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全生存率(OSR)
時間枠:2年
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2年
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無増悪生存率(PFSR)
時間枠:2年
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2年
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パンクフリーサバイバル(PUFS)
時間枠:2年
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2年
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腹膜空洞滲出液の客観的応答率
時間枠:2年
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2年
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腹膜空洞滲出の症状と兆候
時間枠:2年
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2年
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MT027細胞の生体分布
時間枠:3ヶ月
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薬物動態(PK)パラメーターは、以下を含む、単回投与および複数用量投与後の腹水および末梢血のMT027細胞の車のコピー数を測定することによって計算されます。 単一用量PKメトリック:0から28日間の曲線下面積(AUC0-28D)、ピーク濃度(CMAX)、ピーク濃度(TMAX)、および除去半減期(T1/2); 定常状態のPKパラメーターおよび総倍の投与後のPKパラメーター:定常状態(CMIN、SS)でのトラフ濃度、定常状態(CMAX、SS)でのピーク濃度、平均定常状態濃度(CAV、SS)、変動指数(DF)、dsive state state state(auc0-v)、sepecy状態(auc0-v)、auc0-stated fencent intervalの曲線下の面積蓄積率(RAC)、および持続性プロファイル。 |
3ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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暫定分析
時間枠:1年
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第IA相の完了時に暫定分析が実施され、腫瘍組織学、B7H3発現レベル、以前の治療レジメン、ベースライン腫瘍の負担などによって層別化された用量エスカレーション中の探索的サブグループ分析が含まれます。
これらの事前定義された層別因子は、薬物動態/薬力学(PK/PD)相関と、分子的に定義された患者サブセット全体の安全性効率の評価を導きます。
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1年
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B7H3陽性進行悪性腫瘍患者におけるMT027治療のB7H3発現レベル
時間枠:2年
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腫瘍組織におけるB7H3発現は、生検と免疫組織化学によって測定されます
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2年
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B7H3陽性患者におけるMT027治療の腫瘍細胞の数と腫瘍浸潤免疫細胞の変化
時間枠:2年
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腫瘍の細胞性および腫瘍浸潤リンパ球の定量的評価は、多重免疫組織化学(IHC)パネル、マルチプレックス免疫蛍光(MIF)、およびDNA/RNAシーケンスなどを使用して、生検標本の組織病理学的評価を通じて行われます。
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2年
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者:Weijia Fang、Zhejiang University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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