MT027 potilailla, joilla on pitkälle edennyt vatsakalvo tai vatsan metastaattiset kiinteät kasvaimet
Vaiheen I annos-eskalaatiotutkimus MT027: Arviointi, siedettävyyden, turvallisuuden, farmakokinetiikan ja alustavan tehokkuuden arviointi potilailla, joilla on pitkälle edennyt vatsakalvon pahanlaatuiset tai vatsan metastaatiset kiinteät kasvaimet
Tämä on avoin, yhden käden vaiheen I annos-eskalaatiotutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan MT027: n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokineettistä profiilia ja alustavaa tehokkuutta potilailla, joilla on edistyneitä primaarisia vatsakalvojen kasvaimia tai vatsan metastaaseja, jotka ovat sekundaarisia pahanlaatuisia kiinteitä kasvaimia. Tutkimus keskittyy ensisijaisesti maksimaalisen siedetyn annoksen ja suositusvaiheen II annoksen määrittämiseen peräkkäisen kohortin annoksen eskalaation avulla, samalla kun se karakterisoi farmakokineettiset parametrit ja kerätä alkuperäisiä tehokkuustietoja kasvaimen vasteesta.
Tämä tutkimus arvioi kattavasti MT027-soluterapian farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin kolmen ensisijaisen tavoitteen avulla: (1) Hoitoon liittyvien haittavaikutusten ja kliinisesti merkittävien laboratorioparametrien poikkeamien systemaattinen seuranta; (2) antituumorin aktiivisuuden arviointi korrelatiivisella biomarkkerianalyysillä; ja (3) solujen kinetiikan karakterisointi, mukaan lukien biologinen jakautumismallit, terapeuttisen aktiivisuuden mekanistiset reitit ja kattava immunogeenisyyden arviointi, joka mittaa sekä solu-/humoraalisia immuunivasteita MT027 -soluja vastaan. Protokolla tutkii edelleen potentiaalisia isäntä- ja tuote-immuunireaktioita luovuttajaspesifisten vasta-aineiden ja sytokiinien vapautumisprofiilien pitkittäisellä seurannalla, samalla kun se käyttää edistyneitä molekyyliseurantamenetelmiä solujen pysyvyyden ja funktionaalisen modulaation selvittämiseksi kasvaimen mikroympäristössä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän yhden käsivarren, annos-eskalaatiovaiheen I kliinisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida MT027: n siedettävyyttä, turvallisuutta, farmakokineettistä profiilia ja alustavaa tehokkuutta potilailla, joilla on pitkälle edennyt primaarinen vatsakalvojen pahanlaatuiset kasvaimet tai sekundaariset vatsanopelviset metastaattiset kiinteät kasvaimet.
Tämä vaihe I -tutkimus toteuttaa kolmiosaisen annoksen eskalaatiokehyksen (1 x 10⁷, 3 × 10⁷ ja 6 x 10⁷ solut/antaminen) kahden viikon välein laskimonsisäisen annostuksen kanssa. Aluksen jälkeinen annostelu vaatii 4 viikon havaintojakson annosta rajoittaville toksisuuksille (DLT), jotka on luokiteltu NCI-CTCAE V5.0 -kriteereihin, mitä seuraa myöhemmät 14 päivän väliaikaiset hallinnot. Kuuden täydennettyjen hoitosyklin (12 viikkoa) jälkeen osallistujat voivat joko siirtyä seurannan seurantaan tai jatkaa hoitoa tutkijan määräämää riski-hyötyanalyysiä kohti.
Hybridi kiihtynyt titraus "3+3" -suunnittelu aloittaa yhden potilaan kohortit alustavaa annoksen arviointia varten, siirtymisen tavanomaiseen 3+3 -menetelmään (vähimmäismäärä 3 potilasta/kohortti) seuraavia annostasoja varten. Protokollan määritelty annoskorotus ennalta määrättyjen kynnysarvojen ulkopuolella vaatii tutkijoiden ja sponsorien välistä konsensusta, joka liittyy kattavaan kumulatiivisten turvallisuusparametrien (mukaan lukien DLT-poissaolo) ja nousevien tehokkuusindikaattoreiden tarkasteluun.
Koe etenee peräkkäisen vaiheen IA (annoksen löytäminen) ja vaiheen IB (annos-laajennus) vaiheiden kautta. Vaiheen IA lopettamisen liipaisimet sisältävät joko suositellun vaiheen II annoksen (RP2D) tai tutkijan varmentaman suotuisan terapeuttisen indeksin vahvistuksen millä tahansa annoksella.
Väliaikainen analyysi suoritetaan vaiheen IA: n valmistumisen jälkeen, mitä seuraa eettinen muutoshakemus ennen vaiheen IB aloittamista. Phase IB will be initiated with multi-cohort expansion (n=9-18 per cohort) across prespecified malignancies: colorectal adenocarcinoma (CRC), gastric carcinoma (GC), high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC), breast cancer (BC), non-small cell lung cancer (NSCLC), small cell lung cancer (SCLC), Metastaattinen kastraation kestävä eturauhassyöpä (MCRPC), kirkas solujen munuaissolukarsinooma (CCRCC) ja kohdunkaulan okasolukarsinooma (CSCC) jne.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Weijia Fang
- Puhelinnumero: +86-0571-87235147
- Sähköposti: weijiafang@zju.edu.cn
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Xiaomeng Dai
- Puhelinnumero: +86-0571-87235149
- Sähköposti: dxm1106@zju.edu.cn
Opiskelupaikat
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kiina
- Rekrytointi
- The First Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat sisällyttämiskriteerit, jotka on ilmoitettava tähän tutkimukseen:
- Osallistu vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen ja tarjoa allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen mahdollisia tutkimuskohtaisia menettelytapoja, näytteenotto- tai analyysejä;
- 18–70-vuotiaat (mukaan lukien) sukupuolesta riippumatta;
- Patologian ja/tai histologian vahvistaman primaarisen pahanlaatuisuuden diagnosoinnilla (täydellisellä patologisella raportilla), mukaan lukien: edistyneet kiinteät kasvaimet, jotka ovat epäonnistuneet ≥2 aikaisemman standarditerapian linjaa; edistyneitä kiinteitä kasvaimia (esim. Mastrissyöpä, kolorektaalisyöpä, platina-resistentti edistynyt munasarjasyöpä, pullean putkisyöpä jne.) Ei-standolerien aiheuttamia aineita tai jota koskevaa hoitoa ei ole käytettävissä. Hoitoa, jotka perustuvat kattaviin riski-hyötyarviointeihin (intoleranssi määritelty ≥ luokan 3 haittavaikutuksiksi hoidon jälkeen tai reaktiot luokan 3 alapuolella, mutta pysyviä tai toistuvia, vaikuttaen jatkuvaan hoitoon). Kaikkien siihen liittyvien haittavaikutusten on ratkaistava arvoon ≤ asteikko 1 tai palautettava lähtötasoon ennen seulontaa tai ensimmäistä annosta.Polaariset pahanlaatuiset peritoneaalikasvaimet, jotka on vahvistettu patologialla ja/tai histologialla, mukaan lukien primaarinen peritoneaalisyöpä, vatsakalvon mesoteliooma jne., Epäonnistuneella tai sietämätöntä standarditerapiaa; muilla kiinteillä tuumoreilla.
- Selkeä systeeminen hoitosuunnitelma primaarisille ja metastaattisille vaurioille ilman odotettuja muutoksia tutkimuksen aikana;
- Vahvistettu vatsakalvon etäpesäkkeet biopsian, sytologian, CT: n tai aikaisemman todisteen kautta;
- Parannettu CT näyttää vatsaontelonsisäisiä avaruudessa tapahtuvia vaurioita, joilla on ≥1 mitattavissa oleva vaurio (per IRECist-kriteerit); tai arvioitava pahanlaatuinen vatsakalvon effuusio ultraääni kautta (WHO: n kriteerit);
- Halukkuus tarjota viimeaikaisia FFPE-kudosnäytteitä, patologisia levyjä (8 peräkkäistä värjäytymätöntä dioa) tai ascites-kasvainsolut B7-H3-ekspressiotestausta varten, vahvistetulla B7-H3-positiivisuudella;
- Ei vatsaontelonsisäisiä lääkkeiden injektioita (mukaan lukien hypertermiset intraperitoneaaliset kemoterapiat) yhden kuukauden kuluessa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista, paitsi diagnostinen paracenteesi;
- Odotettu eloonjääminen ≥3 kuukautta;
- ECOG Performance Status (PS) -piste 0-2;
Laboratoriotulokset seulonnan aikana seuraavat kriteerit:
Verikokeet (14 päivän kuluessa):
WBC ≥3,0 × 10^9/L; ANC ≥1,5 × 10^9/l; Lymfosyytit ≥0,8 × 10^9/l; Verihiutaleet ≥90 × 10^9/l; Hemoglobiini ≥90 g/l (verensiirto tai erytropoietiini sallittu). Aktiivisen verenvuodon tai kroonisen tilojen aiheuttamia toistuvia verensiirtoja vaativat potilaat on keskusteltava sponsorin kanssa.
Maksan toiminta (7 päivän kuluessa):
Bilirubiini ≤1,5 × uln; ALT/AST ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, jos maksan metastaaseja on).
Munuaistoiminta (7 päivän kuluessa):
Seerumin kreatiniini ≤1,5 × uln; tai CRCL ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava).
Hyytyminen (7 päivän kuluessa):
INR/PT ≤1,3 × ULN; APTT ≤1,5 × uln.
- Aikaisemman systeemisen hoidon toksisuuden palautuminen ≤ asteelle 1 tai lähtötasolle (paitsi hiustenlähtö);
- Hedelmällisten urosten ja naisten on suostuttava käyttämään ehkäisyä tietoisen suostumuksen perusteella 180 päivään Last Last MT027 -soluinfuusion jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- 1. Tunnettu allergia tutkittavalle lääkkeelle tai sen apuaineille; 2. Vasta -aineet peritoneaaliseen puhkaisuun tai niiden katsotaan epätodennäköisesti hyötyvän vatsaontelonsisäisestä hoidosta; 3. MSI-H/DMMR-kolorektaalisyöpäpotilaat, joita ei ole aikaisemmin hoidettu immunoterapialla; 4. Laajat maksan metastaasit (> 70% maksan osallistuminen); 5. vahvistettu portaalisuonitromboosi; 6. Suolen tukkeuma 4 viikon kuluessa ennen annosta; 7. olosuhteet, jotka rajoittavat lääkkeen diffuusiota (esim. Lokeroitu tai gelatiinin askiitti); 8. Leikkaus tai sädehoito 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta; 9. systeemiset steroidit (lukuun ottamatta korvaavaa terapiaa) tai immunosuppressantit yhden viikon kuluessa ennen hoitoa; 10. Osallistuminen muihin huumeiden tutkimuksiin 4 viikon kuluessa ennen seulontaa; 11. Aikaisempi B7-H3-kohdennettu terapia (vasta-aine/ADC/soluterapia) ilman vahvistettua B7-H3-positiivisuutta biopsian kautta; 12. Vakava allergia tutkittavalle lääkkeelle tai biologisille komponenteille; 13. Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi kovetettu kohdunkaulan karsinooma in situ tai perussolukarsinooma); 14. Vakavat autoimmuunisairaudet; 15. Aikaisempi allogeeninen kudos/elinsiirto; 16. Elävät rokotteet 2 viikon kuluessa ennen soluterapiaa tai suunniteltu tutkimuksen aikana; 17. Aktiivinen HBV, HCV (ellei RNA-negatiivinen), HIV, syfilis, EBV tai CMV-infektio; 18. aktiivinen systeeminen infektio tai hyytymishäiriöt; 19. Vakava sydän (NYHA-luokka III+), maksa (lapsi-Pugh C+), munuaisten (CKD ≥ vaihe 4) tai keuhkojen vajaatoiminta; 20. Raskaus tai imetys; 21. Kaikki tutkijan sopimaton tila
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: MT027 CAR-T-solut MT027 CAR-T-solut ovat allogeenisiä geneettisesti modifioituja T-soluja.
|
Ennen MT027 -soluinfuusiota annettiin fludarabiinin ja syklofosfamidin lymfode -kemoterapia. Annosryhmä 1: 1 × 10⁷ -solut antamista kohti; Annosryhmä 1: 3 × 10⁷ -solut antamista kohti; Annosryhmä 1: 6 x 10⁷ -solut antamista kohti; Saatujen tietojen perusteella vakiintuneiden annosryhmien ja/tai annosryhmien lisäämisen tiettyyn solujen määrään voidaan tehdä yhteistyökumppaneiden ja tutkijoiden välisen keskustelun jälkeen. Annosten vähentäminen titraus voidaan suorittaa myös valmistettujen annosryhmien perusteella. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittavaikutusten esiintyvyys MT027 -solujen infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Haittavaikutusten esiintyvyys ja osuus tutkimuksen aikana (NCI-CTCAE V5.0 -kriteerit)
|
28 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Objective Response Rate (ORR) on prosenttiosuus osallistujista, jotka saavuttivat täydellisen vastauksen (CR) tai osittaisen vastauksen (PR) RECIST-version 1.1 perusteella.
|
2 vuotta
|
|
Disease Control Rate (DCR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Disease Control rate (DCR) on prosenttiosuus osallistujista, jotka saavuttivat täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) tai vakaan sairauden (SD) RECIST-version 1.1 perusteella.
|
2 vuotta
|
|
Kokonaisvasteen kesto (DOR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Aika taudin vasteen dokumentoinnista taudin etenemiseen.
|
2 vuotta
|
|
Progression-free Survival (PFS)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
PFS määritellään ajalle CAR-T-infuusion alkamisesta taudin etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
|
2 vuotta
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Käyttöjärjestelmä määritellään ajalle CAR-T-infuusion ja mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärän välillä.
|
2 vuotta
|
|
Hanki MT027 -solujen maksimaalinen siedetty annos
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Annosta rajoittava myrkyllisyys soluinfuusion jälkeen
|
3 kuukautta
|
|
RP2D
Aikaikkuna: 4 viikkoa CAR-T-solujen infuusion jälkeen
|
RP2D on optimaalinen annostaso, joka on valittu lisäarviointiin vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa, jotka perustuvat turvallisuuteen, siedettävyyteen, farmakokineettisiin (PK), farmakodynaamisiin (PD) ja alustaviin tehokkuustietoihin, jotka on kerätty vaiheen I annos-eskalaatiotutkimuksen aikana.
Se edustaa annosta, joka tasapainottaa potilaille maksimaalisen terapeuttisen hyödyn, jolla on hyväksyttävä toksisuus.
|
4 viikkoa CAR-T-solujen infuusion jälkeen
|
|
Yleinen eloonjäämisaste （OSR）
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Etenemisvapaa eloonjäämisaste (PFSR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Puhkaisuttoman selviytymisen （PUFS）
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Vatsakalvon ontelon effuusion objektiivinen vastausprosentti
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
Oireet ja oireet ja oireet ja vatsakalvon ontelon effuusio
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
|
MT027-solujen biojakelu
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Farmakokineettiset (PK) parametrit lasketaan mittaamalla MT027-solujen auton kopioluvut askiitissa ja ääreisveressä yhden annoksen ja moniannoksen hallintojen jälkeen, mukaan lukien: Yhden annoksen PK-mittarit: Käyrän alla 0-28 päivää (AUC0-28D), piikkipitoisuus (CMAX), piikkipitoisuuteen (TMAX) ja eliminaation puoliintumisaika (T1/2); Vakaan tilan PK-parametrit ja sen jälkeen monikerroksen annostelu ja sen jälkeen: kourupitoisuus tasapainotilassa (CMIN, SS), huippupitoisuus tasapainotilassa (CMAX, SS), keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus (CAV, SS), Vaihteluindeksi (DF), Alue kaarevan alueen alla annosvälillä tasapainotilassa (AUC0-τ), aika piikkien pitoisuuteen (AUC0-τ). (RAC) ja pysyvyysprofiili. |
3 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Väliaikainen analyysi
Aikaikkuna: 1 vuotta
|
Väliaikainen analyysi suoritetaan vaiheen IA: n valmistumisen yhteydessä, joka kattaa tutkittavat alaryhmäanalyysit annoksen eskalaation aikana, jotka on otettu kasvaimen histologialla, B7H3 -ekspressiotasoilla, aikaisemmat terapeuttiset ohjelmat ja lähtötilanteen tuumorikuormitus jne.
Nämä ennalta määritetyt stratifiointikertoimet ohjaavat farmakokineettisiä/farmakodynaamisia (PK/PD) korrelaatioita ja turvallisuustehokkuuden arviointeja molekyylisesti määriteltyjen potilaiden osajoukkojen välillä.
|
1 vuotta
|
|
B7H3 MT027 -hoidon ekspressiotaso potilailla, joilla on B7H3-positiivinen edistynyt pahanlaatuisuus
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
B7H3 -ekspressio kasvainkudoksessa mitataan biopsialla ja immunohistokemialla
|
2 vuotta
|
|
MT027-hoidon kasvainsolujen ja kasvainten tunkeutuvien immuunisolujen lukumäärän muutokset potilailla, joilla on B7H3-positiivinen
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Kasvainsolujen ja tuumorin tunkeutuvien lymfosyyttien kvantitatiivinen arviointi suoritetaan biopsianäytteiden histopatologisella arvioinnilla käyttämällä multipleksin immunohistokemian (IHC) paneeleja, multipleksin immunofluoresenssia (MIF) ja DNA/RNA-sekvensointia, jne.
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Weijia Fang, Zhejiang University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- MT027-PNT-001
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .