アルコール関連肝炎におけるショートコースステロイド (STASHII)

アルコール関連肝炎（AAH）は、アルコール関連肝疾患（ARLD）のスペクトルの最も重度の症状の1つです。 32を超えるマドリーの判別関数スコア（MDF）によって定義される重度のアルコール関連肝炎（AAH）は、患者の3か月以内に20〜30％を超える死亡率に関連する可能性があります。 いくつかの治療法がAAHについて評価されていますが、コルチコステロイドとペントキシフィリンのみが治療にある程度の利点を示しています。 現在、コルチコステロイド（プレドニゾロン40 mgまたは同等の用量）は、NIAAAの基準によって短期死亡率の利点として特定された重度の疾患を持つAAH患者の推奨される標準ケアです。 ただし、コルチコステロイドの投与スケジュールは明確に述べられていません。 米国肝疾患の研究協会（AASLD）、欧州肝臓研究協会（EASL）、およびアメリカ胃腸科大学（ACG）は、28日間40mgの経口プレドニゾロンの毎日の用量を使用することをお勧めします。 EASLは、4週間の40 mgの治療後2〜3週間以上の緊張を4週間または4週間または急激な離脱に言及しています。 （表1）4週間の40 mgのこの投与スケジュールの理由は、40年以上前に行われた研究から導き出されました。7,8 最近、4週間にわたるプレドニゾロンの先細りが、固定40 mgのプレドニゾロンを投与された患者と比較して、これらの患者の感染のリスクを減らすことを報告しました。 一日の平均プレドニゾロン用量は、テーパー投与群では28.4±6.1 mg/日しか（P <0.001）と比較して、固定用量群で40 mg/日でした。 プレドニゾロン療法の期間は両方のグループで類似していたが（固定用量群で22.1±9。1日対23±8.8 テーパードースアームの日。 p = 0.44）。 プレドニゾロンの低用量により、感染症の発生率が減少しました。 この分野での研究を継続するために、プレドニゾロンの持続時間を短縮すると感染が減少するかどうかをテストしたかったのです。

-MELDスコアを> 21および/またはMDF> 32のAAHのすべての患者は、口腔プレドニゾロン療法の禁忌がない研究期間中に病院（OPD/IPD）を訪問します。

これは二重盲検RCTです。 CTCは、コンピューターベースの乱数を使用してランダム割り当てシーケンスを生成します。 治療割り当ては、ブロックサイズが10のブロックランダム化を使用して実行されます。 CTCは、密閉された不透明な番号付きエンベロープ（SNOSE）法を使用して、プレドニゾロン7日または14日間のプレドニゾロンに患者をランダムに割り当てます。 患者と研究者は、割り当てられた治療に盲目にされます。 薬物はCTCによって投与されます。

研究方法 /研究手順 /評価方法 - AAHのすべての患者は、研究に含めるためにスクリーニングされます。 完全な血液数、培養（血液、腹水、尿）、血清プロダルシトニンレベル、胸部X線写真など、コルチコステロイドの開始前に感染を除外する調査が行われます。 感染スクリーニングの設計は、以前の研究（8,9,10）に基づいています。 ランダム化は、コンピューターで生成されたランダム化シーケンスを介して中央に行われます。 1つの腕は、7日間40mg/日のプレドニゾロン用量で開始され、7日目のリールが0.45未満の場合、8日目から28日目までプラセボが続きます。 2番目のアームは、7日間、1日あたり40mgのプレドニゾロンで開始され、リールが0.45未満の場合、次の7日間は同じ用量が続きます。 リールスコアは7日目に計算されます。非応答者は治療を中止します。 患者は、プレドニゾロンの開始日から90日まで感染をスクリーニングします。 3つの患者の腕は、疾患の重症度スコア、感染症の発生率と重症度、糖尿病統制、治療後の結果、および死亡率について比較されます。 この研究に登録されている患者は、ペントキシフィリン、NAC、オメガ3脂肪酸脂質エマルジョン、予防抗生物質、顆粒球コロニー刺激因子、糞便微生物叢移植、またはその他の実験的治療を受けないでください。

最近、28日固定用量ステロイドの患者の33.1％が感染を発症することを報告し、7日間のステロイド療法は感染を20％（13.1％）大幅に減少させる可能性があると考えています。 10％の離職率を考慮すると、146人の患者、つまり各腕に73人を含める必要があります。 ランダム化は、10のブロックサイズを持つ臨床試験コーディネーターによって、プライマリセンター、つまりAIG病院で中央に行われ、7日間のステロイドまたは14日間のステロイドのいずれかと1：1の比率で等しくランダム化されます。 各センターは、の詳細を提供するものとします

サンプルサイズ-WEは最近、28日固定用量ステロイドの患者の33.1％が感染を発症することを報告し、7日間のステロイド療法は感染症を20％（13.1％）著しく減少させる可能性があると考えています。 10％の離職率を考慮すると、146人の患者、つまり各腕に73人を含める必要があります。 ランダム化は、10のブロックサイズを持つ臨床試験コーディネーターによって、プライマリセンター、つまりAIG病院で中央に行われ、7日間のステロイドまたは14日間のステロイドのいずれかと1：1の比率で等しくランダム化されます。 各センターは、ランダム化基にプライマリセンターCTC（計画されたプレドニゾロン開始の少なくとも12時間前）に接触するそれぞれのCTCまたは個人の詳細を提供するものとします。

統計分析 - 少なくとも1回のコルチコステロイドを投与したすべての患者は、治療意図分析を実行する予定であるため、分析に含まれます。 年齢、最後のアルコール摂取量、アルコールの量、臨床検査室パラメーター（完全なヘモグラム、肝機能検査、腎機能検査、プロダイトニンレベル）、重症度スコアなどの記述統計は、パラメトリックデータの標準偏差（SD）と、非態度の範囲（IQR）の中央値（IQR）の中央値（SD）の平均として表現されます。 性別の分布、併存疾患、代償不全、患者の治療のための薬物の使用、および各有害事象を含むカテゴリデータは、数（n、％）、つまり割合として表されます。 学生のt検定を使用して、2つのグループ間の連続データまたはノンパラメトリックデータのMann-Whitney Uテストを比較します。 ピアソンのカイ二乗検定または両側のフィッシャーの正確なテスト（観測が5未満の場合）は、3つのグループ間でカテゴリデータを比較します。 主な結果は、精度とともに推定効果サイズとして報告されます（95％信頼区間[CIS]）。 カプラン・マイヤーの生存分析は、感染の発生率と30日目と90日目の生存に対する影響を評価するために実施されます。 また、特に2つのグループ間の感染率について、プレドニゾロン反応に基づいて必要に応じてサブグループ分析を実行し、結果を比較する予定です。 死と移植を感染のための競合イベントとして考慮して、競合するリスク分析が実施されます。 微細および灰色のモデルを使用して、90日目に感染のリスクを推定し、競合するイベント、つまり死または移植を考慮します。 イベントまでの時間は、プレドニゾロンの開始から感染、死亡、または移植の発生までの日数として定義され、対応する95％CIの下位分布ハザード比（SHR）が計算されます。 単変量解析でp <0.05の共変量は、感染の独立した予測因子を特定するために多変量モデルに含まれます。 統計的有意性はP <0.05に設定されます。 すべての統計テストは、必要に応じてSPSSおよびSTATAを使用して実行されました。

AAH：AAHは、アルコール乱用とアルコール依存症に関する国立研究所（NIAAA）に従って、最後の著しいアルコール使用から2か月以内に黄und（血清ビリルビン> 3 mg/dl）の発症と定義され、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ> 50 U/Lおよび<400 U/L、アスパルテートアミノトランゼフェス化アミノート型のラットランフェイオ> 6か月以上にわたって毎日有害なアルコール使用がある患者の肝疾患の原因。1診断が問題になっている場合に選択された症例で生検は実施され、患者は侵襲的処置に耐えるのに十分な適合と見なされます。

レスポンダー：7日目の<0.45のリールスコアは、プレドニゾロンのレスポンダーと見なされます。 リールのスコア³0.45の患者は非応答者であり、プレドニゾロンを継続すべきではありません。 急性腎障害：48時間以内に血清クレアチニンの増加は、48時間以内に0.3 mg/dL以上、または過去7日以内に発生したと知られている、または推定されているベースラインから血清クレアチニン≥50％増加を増加させます。 糖尿病患者、HBA1C> 9は、制御されていない糖尿病患者と見なされており、含めるべきではありません。 ステロイドの離脱は、食欲不振、発熱、吐き気、無気力、mal怠感、皮膚の絶滅、衰弱、およびプレドニゾロンを止めた後のさまざまな組み合わせで発生する減量によって特定されました。 糸球体ろ過率<60 ml/m/1.73m2の患者 3か月間、慢性腎臓病（CKD）と見なされ、含めてはなりません。 急性静脈瘤出血のある患者（エピソードから7日以内）は、少なくとも7日間は含まれません（プレドニゾロンによるインドセラピーに関連する潰瘍出血のリスクがあるため）。 まれに、調査員がエピソードの7日前にAVBの患者を含めることを望んでいる場合、内視鏡検査に関する治癒の証拠を文書化することが推奨されます。 活性制御された感染症の患者（持続性発熱、白血球症、上昇したカルシトニン[> 1 ng/ml]、以下の表2に示すように微生物学的に証明された感染症または感染の活発な兆候）は含まれません。 このような患者は、感染が少なくとも48時間制御され、培養が滅菌されると、そのような患者が含まれる場合があります。 すべての感染症は、ID専門家によって盲目的に判決を受け、治療されます。 訪問するたびに、患者はIDスペシャリストに会います。

自発性細菌性腹膜炎（SBP） - 高血清アルブミン腹水勾配（SAAG）を示す厳密な無菌予防措置の下で行われた、250/mm3以上の多核細胞数を持つ低タンパク質。 または腹水液染色/培養陽性の患者

腹腔内感染源の腹腔内（腹部CT/手術）における二次腹膜炎-好中球数≥250/mm³。

尿路感染症（UTI）が違反した尿路感染症：亜硝酸塩または白血球エステラーゼのいずれかの急性低UTI（排尿、緊急性、頻度、または麻痺性圧痛）の少なくとも1つの症状と尿ディップスティック試験結果が陽性です。

1。複雑な尿路感染症：次の臨床基準のうち少なくとも2つを持っているように：

1. （1）悪寒、硬化、または発熱（温度≥38.0°C）;
2. （2）白血球数の上昇（> 10,000/mm3）または左シフト（> 15％未熟な多核白血球）;
3. （3）吐き気または嘔吐。
4. （4）Dysuria、尿頻度の増加、または尿の緊急性。または
5. （5）腹痛または骨盤痛。

そして、次のうち1つで証明されたPyuriaの存在：

A.白血球数10細胞がカウントされているのは、unpun尿中の10細胞以上です。 B.尿堆積物中の高出力場あたり10個以上の細胞。またはC.尿検査の陽性白血球エステラーゼ。また、留置カテーテル、神経原性膀胱、閉塞性尿路症、腎疾患による角膜血症、または良性前立腺肥大による男性の尿維持状態を含む少なくとも1つの関連する危険因子。 留置尿中カテーテルまたはデバイス（腎ostomyチューブ、留置ステント、またはその両方を含む）を、ランダム化から12時間以内に除去または交換しました（実行可能な場合）。 急性腎lone腎炎の兆候または症状は、身体検査での脇腹の痛みまたはコスト値する角度圧痛によっても定義できます。

肺炎-1。の存在下での新しい肺浸潤

1. 少なくとも1つの呼吸器症状（咳、sput産生、呼吸困難または胸膜痛）
2. 聴診に関する少なくとも1つの所見（RhonchiまたはCreps）または1つの感染の兆候（コア体温> 38 Cまたは<36 CまたはTLC（総白血球数）> 10,000または<4000/Cu mm。

蜂巣炎（皮膚および軟部組織感染症） - ローカルな暖かさ、圧痛、または急性痛。一方的な紅斑または両側紅斑、症状とより深刻な影響を受けた脚との時間的関連性があります。および片側浮腫。

自発菌血症（SB） - 陽性血液培養および菌血症二次菌血症の明らかな原因なし - （1）カテーテル関連感染（陽性血液およびカテーテル培養）; （2）侵襲的処置後24時間以内に発生する菌血症。 Clostridium difficile感染（CDI） - 24時間で原因不明および新しく発症していないスツール3以上の未調整の患者、EIAまたはNAATで検出された便中のC. difficile毒素AおよびB単独の存在。

CNS感染 - 症状と髄膜炎の徴候、および/または感染を示唆するCSF分析の患者。

骨と関節感染症1。 以下のいずれかを含む臨床症候群。 a）局所的な痛みまたはb）局所紅斑またはc）温度>38.0ºC またはd）放出副鼻腔または傷。

a。次のカテゴリのいずれかに骨と関節の感染があります。 a）脱毛症または隣接する骨髄炎、長い骨、頭蓋骨、足、またはその他の病巣またはb）切除関節形成術またはcで治療された在来の関節敗血症を含む、脱毛した骨髄炎を含むネイティブ骨髄炎（すなわち、金属細工のない骨感染））再移植）またはd）デブリドメントと保持、または骨髄炎、骨髄炎、および/または硬膜外膿瘍を含む脊椎感染症または除去またはe）脊髄感染を治療する骨移植装置または骨移植片感染。

細菌性髄膜炎-

1.首の剛性、葉柄、頭痛、発熱、混乱、または意識の障害などの兆候を含む、CABMを強く示唆する臨床的なプレゼンテーション、および少なくとも1つは次のとおりです。

1. ポジティブなCSF文化
2. 陽性の血液培養と10以上の白血球×106/L CSFで
3. 細菌抗原検査または16S RRNA遺伝子増幅のいずれかによるCSFの細菌の非培養検出のグラム染色中の細菌の存在。

真菌感染症 -

1. 口腔カンジダ症の審査（視覚診断）
2. 適切な抗生物質を使用して非分解発熱がある場合 - 侵襲性系統initu/tpn/腹部手術 - カンジダ症を考慮する - 診断のための培養およびベータdグルカン
3. 侵襲性呼吸器Aspergillus-結節またはGGOを示唆するCTによる呼吸症状 - 気管支鏡検査Bal Galactomannan +/-アスペルギルスの陽性 - 診断診断
4. ムコルミック症 - 鼻/眼窩症状 - 組織KOH BROAD ASEPTATE菌糸 - 確認されたムコール
5. 皮膚真菌感染症-TINEA-臨床診断
6. 真菌性食道炎 - 内視鏡検査と塗抹標本の白っぽいプラークの実証 - 発熱、白血球症、頻脈の存在（特定可能な源なしの抗生物質療法が必要です）。