Короткие курс стероиды при алкоголе, связанный с гепатитом (STASHII)

Ассоциированный алкоголем гепатит (AAH) является одним из наиболее тяжелых проявлений спектра связанных с алкоголем заболевания печени (ARLD). Тяжелый алкогольный гепатит (AAH), определенный дискриминантной оценкой функции Мэддри (MDF), превышающим 32, может быть связан с более чем 20-30% смертностью в течение 3 месяцев у пациентов.1. Несколько методов лечения были оценены для AAH, но только кортикостероиды и пентоксифиллин показали некоторое преимущество в лечении.2 В настоящее время кортикостероиды (преднизолон 40 мг или эквивалентная доза) являются рекомендуемым стандартом ухода за пациентами с Ааа, у которых тяжелое заболевание, выявленное по критериям NIAAA, в качестве стероидов Краткосрочная смертность. Тем не менее, график дозирования кортикостероидов не четко указан. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD), Европейской ассоциации изучения печени (EASL) и Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG) рекомендуется использовать ежедневную дозу 40 мг перорального преднизолона в течение 28 дней, за которым следует резкое отмену.4-6. В то время как EASL упоминает сужающиеся дозы в течение 2-3 недель после 40 мг терапии в течение 4 недель или резкого снятия. (Таблица 1) Причина такого графика дозирования 40 мг в течение 4 недель была получена из исследований, проведенных более 4 десятилетий назад.7,8 Недавно мы сообщили, что сужение преднизолона в течение 4 недель снижает риск инфекции у этих пациентов по сравнению с теми, кто получает фиксированную дозу преднизолона 40 мг. Среднесуточная доза преднизолона составляла 40 мг/день в группе с фиксированной дозой по сравнению только с 28,4 ± 6,1 мг/день в группе конической дозы (P <0,001), Хотя продолжительность терапии преднизолона была сходной в обеих группах (22,1 ± 9,1 дня в руке с фиксированной дозой против 23 ± 8,8 Дни в конической дозе; P = 0,44). Нижняя доза преднизолона привела к снижению частоты инфекций. Чтобы продолжить исследование в этой области, мы хотели проверить, уменьшает ли сокращение продолжительности преднизолона инфекции.

- Все пациенты AAH с оценкой MELD> 21 и/или MDF> 32, посещающие больницу (OPD/IPD) в период исследования, которые не имеют никаких противопоказаний для пероральной терапии преднизолона, будут включены в исследование.

Это двойной слепой РКИ. CTC будет генерировать случайную последовательность распределения с использованием компьютерных случайных чисел. Распределение лечения будет выполняться с использованием рандомизации блока с размером блока 10. CTC случайным образом назначит пациентов либо 7-дневному, либо 14-дневному преднизолону преднизолона, используя метод герметичного непрозрачного последовательно пронумерованных конвертов (SNOSE). Пациенты и исследователи будут слепы к выделенному лечению. Препараты будут вводить CTC.

Методы исследования / процедура исследования / Методы оценки - все пациенты с ААА будут проверены на наличие включения в исследование. Будут проведены исследования для исключения инфекций до начала кортикостероидов, включая полное количество крови, культуры (кровь, асцита и моча), уровни прокальцитонина в сыворотке и рентгенограммы груди. Дизайн скрининга инфекции основан на предыдущих исследованиях (8,9,10). Рандомизация будет выполнена централизованно посредством компьютерной последовательности рандомизации. Одна рука будет запущена на дозе преднизолона 40 мг/день в течение 7 дней, за которым следует плацебо с 8 до 28 -го дня, если Лилль на 7 -й день составляет <0,45. Вторая рука будет запущена на преднизолоне - 40 мг в день в течение 7 дней, а затем та же доза в течение следующих 7 дней, если Лилль меньше <0,45. Оценки Lille будут рассчитаны на 7 -й день; Не респонденты прекратят лечение. Пациенты будут проходить скрининг на инфекции до 90 дней со дня начала преднизолона. Три руки пациента будут сравниваться с оценками тяжести заболевания, скорости и тяжести инфекций, контроля диабета, результатов лечения и смертности. Пациенты, зарегистрированные в исследовании, не должны получать пентоксифифиллин, NAC, омега-3 липидные эмульсии, профилактические антибиотики, стимулирующие гранулоцитарные факторы, трансплантацию фекальной микробиоты или любые другие экспериментальные терапии.

Недавно мы сообщили, что у 33,1% пациентов с 28 -дневными стероидами фиксированной дозы развиваются инфекции, и мы считаем, что 7 -дневная стероидная терапия может значительно снизить инфекции на 20% (13,1%) и с мощностью 80%, уровень значимости в 5% нам необходимо включить 66 в каждое руку, то есть 132 в общем. Принимая во внимание 10% частоту истощения, мы должны включить 146 пациентов, то есть 73 в каждом руке. Рандомизация будет выполнена централизованно в первичном центре, то есть в больницах AIG, координаторами клинических исследований с размером блока 10 и рандомизированным в равной степени в соотношении 1: 1 к 7-дневному стероиду или 14-дневному стероиду. Каждый центр должен предоставить подробную информацию о

Размер выборки мы недавно сообщили, что у 33,1% пациентов с 28-дневными стероидами фиксированной дозы развиваются инфекции, и мы считаем, что 7-дневная стероидная терапия может значительно снизить инфекции на 20% (13,1%), а с мощностью 80% уровень значимости 5% нам необходимо будет включать 66 в каждом руке, то есть в общей сложности 132. Принимая во внимание 10% частоту истощения, мы должны включить 146 пациентов, то есть 73 в каждом руке. Рандомизация будет выполнена централизованно в первичном центре, то есть в больницах AIG, координаторами клинических исследований с размером блока 10 и рандомизированным в равной степени в соотношении 1: 1 к 7-дневному стероиду или 14-дневному стероиду. Каждый центр должен предоставить подробную информацию о соответствующих CTC или отдельном лице, который свяжется с основным центром CTC (по крайней мере за 12 часов до запланированного инициации преднизолона) для рандомизированной группы.

Статистический анализ-все пациенты, которые получают по крайней мере одну дозу кортикостероидов, будут включены в анализ, поскольку мы планируем выполнить анализ намерения лечить. Описательные статистические данные, такие как возраст, история последнего употребления алкоголя, количество алкоголя, лабораторные параметры (полная гемография, тесты функции печени, тесты почечной функции, уровни прокальцитонина) и оценки тяжести будут выражены как среднее значение при стандартном отклонениях (SD) для параметрических данных и медиан с междневым диапазоном (IQR) для непрерывных данных, если данные. Категориальные данные, которые включают в себя гендерное распределение, сопутствующие заболевания, декомпенсации, использование лекарств для лечения пациентов, и каждое побочные эффекты будут выражены в виде чисел (N, %), то есть в качестве пропорций. Мы будем использовать T-критерий Стьюдента для сравнения непрерывных данных между двумя группами или U-тестом Манна-Уитни для непараметрических данных. Тест на хи-квадрат Пирсона или точный тест Fisher (когда наблюдения составляют менее пяти) для сравнения категориальных данных между тремя группами. Основные результаты будут представлены в качестве оцененных величин эффекта наряду с точностью (95% доверительные интервалы [CIS]). Анализ выживания Каплана Мейера будет проведен для оценки частоты инфекций и влияния на выживаемость в дни 30 и 90. Мы также планируем провести анализ подгруппа по мере необходимости на основе ответа преднизолона, и сравнить результаты, особенно для показателей инфекции между двумя группами. Будет проведен конкурирующий анализ рисков, учитывая смерть и трансплантацию в качестве конкурирующих событий для инфекции. Мы будем использовать прекрасную и серую модель для оценки риска инфекции в день 90, учитывая конкурирующие события, то есть смерть или пересадка. Время до события будет определено как количество дней от инициации преднизолона до возникновения инфекции, смерти или трансплантации, а также будет рассчитано коэффициент опасности суб -распределения (SHR) с соответствующим 95% ДИ. Ковариаты с p <0,05 в одномерном анализе будут включены в многомерную модель для выявления независимых предикторов инфекции. Статистическая значимость будет установлена ​​на р <0,05. Все статистические тесты проводились с использованием SPSS и Stata по мере необходимости.

AAH: AAH will be defined as per National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) as the onset of jaundice (serum bilirubin >3 mg/dl) within two months of the last significant alcohol use, with aspartate aminotransferase >50 U/L and <400 U/L, aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase ratio >1.5, and exclusion of other Причины заболевания печени у пациента с ежедневным вредным употреблением алкоголя в течение ≥6 месяцев.1 Биопсия будет выполняться в отдельных случаях, когда диагноз под вопросом, а пациент считается достаточно пригодным для переноса инвазивной процедуры.

Респондер: оценка лилля <0,45 на седьмой день считается респондентом перед преднизолоном.10 Пациенты с оценкой Лилля «0,45» являются не отвечающими и не должны продолжать преднизолон. Острое повреждение почек: увеличение креатинина в сыворотке на ≥0,3 мг/дл в течение 48 часов или процентное увеличение сывороточного креатинина ≥50% от исходного уровня, который известен или предполагается, произошло в течение предыдущих 7 дней. Пациенты с сахарным диабетом, HBA1C> 9, считаются неконтролируемыми диабетиками и не должны быть включены. Снятие стероидов было идентифицировано с помощью присутствия анорексии, лихорадки, тошноты, летаргии, недомогания, артралгии, десквамации кожи, слабости и потери веса, возникающих в различных комбинациях после остановки преднизолона.12. Пациенты с уровнем клубочковой фильтрации <60 мл/м/1,73 м2 В течение трех месяцев будет рассматриваться как хроническое заболевание почек (ХБП) и не должно быть включено. Пациенты с острым кровотечением по варикозу (в течение 7 дней с момента эпизода) не должны включаться в течение не менее 7 дней (из-за риска язвенного кровотечения, связанного с послеотерапией, с преднизолоном). В редких случаях, если исследователь желает включить пациентов с AVB до 7 дней эпизода, рекомендуется документированные доказательства заживления по эндоскопии. Пациенты с активной неконтролируемой инфекцией (определяемая как персистирующая лихорадка, лейкоцитоз, повышенный прокальцитонин [> один нг/мл], микробиологически доказанные инфекции или активные признаки инфекции, как показано в таблице 2 ниже), не будут включены. Такие пациенты могут быть включены после того, как инфекция контролируется в течение не менее 48 часов, а культуры стерильны. Все инфекции будут слепо рассмотрены и обработаны специалистом по ID. При каждом посещении пациент встречается с специалистом по удостоверению личности.

Анализ спонтанного бактериального перитонита (SBP)-ацитовая жидкостью, выполняемый при строгих асептических мерах предосторожности, показывающий высокий уровень асцина в сыворотке альбумина (SAAG), низкий белок с полиморфонуклеарным числом ≥250/мм3. Или пациенты с асцитической жидкостью граммовой пятно/ культура положительно

Вторичное количество перитонита-нейтрофилов ≥ 250/ ммтр в асцитной жидкости и доказательства (КТ/ хирургия брюшной полости) внутрибрюшного источника инфекции.

Инфекция мочевыводящих путей (UTI)-Инфекция мочевыводящих путей.

1. Сложная инфекция мочевыводящих путей: как минимум 2 из следующих клинических критериев:

1. (1) озноб, жесткие или лихорадку (температура ≥38,0 ° C);
2. (2) повышенное количество лейкоцитов (> 10 000/мм3) или левой сдвиг (> 15% незрелых полиморфноядерных лейкоцитов);
3. (3) тошнота или рвота;
4. (4) дизурия, повышенная частота мочи или срочность мочи; или
5. (5) боль в нижней части живота или боль в области таза;

И присутствие пиурии, о чем свидетельствует 1 из следующих:

A. Количество белых кровяных клеток 10 клеток/мкл или больше в моче в UNSPUN; B. 10 или более клеток на поле мощного поля в отложениях мочи; или C. Положительная эстераза лейкоцитов по анализу мочи; И, по крайней мере, 1 связанный фактор риска, включая постоянный катетер, нейрогенный мочевой пузырь, обструктивную уропатию, азосемию из -за заболевания почек или удержание мочи у мужчин из -за доброкачественной гипертрофии предстательной железы. В течение 12 часов после рандомизации были удалены мочевые катетеры или устройства (включая трубки нефростомии, постоянные стенты или оба). Признаки или симптомы острого пиелонефрита также могут быть определены боли по бону или нежности угла в плате при физическом обследовании.

Пневмония- 1. Новый легочный инфильтрат в присутствии

1. По крайней мере один респираторный симптом (кашель, производство мокрота, одышка или плевритная боль) с
2. По крайней мере, одно открытие по укультированию (Rhonchi или Creps) или один признак инфекции (температура тела ядра> 38 C или <36 C или TLC (общее количество лейкоцитов)> 10 000 или <4000/куб.

Целлюлит (инфекции кожи и мягкие ткани) -локальное тепло, нежность или острая боль; Односторонняя эритема или двусторонняя эритема, с временной связи между симптомами и более сильно пораженной ногой; и односторонний отек.

Спонтанная бактериемия (SB) - положительные культуры крови и отсутствие явной причины бактериемии вторичной бактериемии - (1) инфекция, связанная с катетером (положительная крови и катетерные культуры); (2) бактериемия, возникающая в течение 24 часов после инвазивной процедуры. Инфекция Clostridium difficile (CDI)- Пациенты с необъяснимым и новым оттенком ≥3 не сформированного стула за 24 часа и наличие токсина и B и B C. difficile или B, или B, в стуле, как обнаружено EIA или NAAT.

ЦНС инфекция- пациенты с симптомами и признаками менингита и/или анализа CSF, предполагают инфекцию.

Кости и суставные инфекции 1. Клинический синдром, включающий любое из следующего; а) локализованная боль или б) локализованная эритема или в) температура> 38,0ºC Или г) разряжающий пазух или рану.

а Имеет инфекцию кости и суставов в одной из следующих категорий; a) Натив-остеомиелит (то есть инфекция костной массы без инфекции металлов), включая гематогенный или смежный остеомиелит, а также с длинной костью, черепом, ногой или другими очагами или б) сепсисом, обработанным эксцизионным артропластиком или C) инфекцией протеза, обработанной или безрассудным или без запланированного или безрассудного замены или без запланированного или безрассудного). Ортопедическое устройство или инфекция костного трансплантата, обработанная переоборудованием и задержкой, или с помощью переоборудования и удаления или E) позвоночника, включая дискет, остеомиелит и/или эпидуральный абсцесс.

Бактериальный менингит-

1. Клиническая презентация решительно наводит на мысль о такси, включая такие признаки, как жесткость шеи, петехии, головная боль, лихорадка, растерянность или нарушение уровня сознания и, по крайней мере, один из следующих:

1. Позитивная культура CSF
2. Положительная культура крови и более> 10 лейкоцитов × 106/л в CSF
3. Наличие бактерий в граммовом окрашивании некультурного обнаружения бактерий CSF в CSF с помощью теста бактериального антигена или амплификации гена 16S рРНК.

Грибковые инфекции-

1. Кандидоз- скрининг на пероральный кандидоз (зрительный диагноз)
2. Если не разрешать лихорадку с соответствующими антибиотиками - если инвазивные линии Insitu/Tpn/Heurgery - кандидоз, который следует учитывать - культура и бета -глюкан для диагностики
3. Инвазивная пульмонология aspergillus - респираторные симптомы с КТ, наводящим на мысль о узелках или GGO - бронхоскопии BAL Galactomannan +/- культура положительно для Aspergillus - Диагностика
4. Мукормикоз - носовые/орбитальные симптомы - ткань широкие асепт -гифы - подтвержденный Mucor
5. Кожная грибковая инфекция - Tinea - Клинический диагноз
6. Грибковой эзофагит- демонстрация беловатых бляшек на эндоскопии и мазке неизвестный источник- присутствие лихорадки, лейкоцитоза и тахикардии (требующая антибиотикотерапии без какого-либо идентифицированного источника.)