Krótkie sterydy w alkoholu związane z zapaleniem wątroby (STASHII)

Związane z alkoholem zapalenie wątroby wątroby (AAH) jest jednym z najcięższych objawów spektrum choroby wątroby związanej z alkoholem (ARLD). Ciężkie zapalenie wątroby wątroby (AAH), zdefiniowane przez wynik funkcji dyskryminacyjnej Maddreya (MDF) większy niż 32, może być związane z wskaźnikiem śmiertelności w stosunku do ponad 20-30% w ciągu 3 miesięcy u pacjentów.1 Kilka terapii oceniono dla AAH, ale tylko kortykosteroidy i pentoksyfilina wykazały pewne korzyści w leczeniu 2 Obecnie kortykosteroidy (prednizolon 40 mg lub równoważna dawka) są zalecanym standardem opieki dla pacjentów z AAH, którzy mają ciężką chorobę zidentyfikowaną przez kryteria NIAAA jako sterydy krótkoterminowe świadczenia śmiertelności. 3 Jednak harmonogram dawkowania kortykosteroidów nie jest jasno określony. American Association for the Study of Wątroba (AASLD), Europejskie Stowarzyszenie Studium Wątroby (EASL) i American College of Gastroenterology (ACG) zalecają stosowanie dziennej dawki 40 mg doustnego prednizolonu przez 28 dni, a następnie nagłe zaprzestanie. 4-6. Podczas gdy EASL wspomina o zwężających się dawkach w ciągu 2–3 tygodni po 40 mg terapii przez 4 tygodnie lub nagłe wycofanie. (Tabela 1) Przyczyna tego harmonogramu dawkowania 40 mg przez 4 tygodnie uzyskano z badań przeprowadzonych ponad 4 dekady temu. 7,8 Niedawno informowaliśmy, że zwężanie prednisolonu w ciągu 4 tygodni zmniejsza ryzyko zakażenia u tych pacjentów w porównaniu do osób otrzymujących ustaloną dawkę prednisolonu 40 mg. Średnia dzienna dawka prednisolonu wynosiła 40 mg/dzień w grupie stałej dawki w porównaniu z zaledwie 28,4 ± 6,1 mg/dzień w grupie dawki zwężającej się (p <0,001), Chociaż czas trwania terapii prednizolonu był podobny w obu grupach (22,1 ± 9,1 dni w ramieniu o stałej dawce vs. 23 ± 8,8 dni w ramieniu zwężającej się; P = 0,44). Niższa dawka prednisolonu doprowadziła do zmniejszenia częstości występowania infekcji. Aby kontynuować badania w tym obszarze, chcieliśmy sprawdzić, czy skrócenie czasu prednisolonu zmniejsza infekcje.

- Wszyscy pacjenci z AAH z wynikiem MELD> 21 i/lub MDF> 32 odwiedzanie szpitala (OPD/IPD) w okresie badań, którzy nie mają żadnych przeciwwskazań do doustnej terapii prednizolonowej, zostaną uwzględnione w badaniu.

To jest podwójnie zaślepiony RCT. CTC wygeneruje losową sekwencję alokacji przy użyciu losowych liczb opartych na komputerze. Przydział leczenia zostanie przeprowadzony przy użyciu randomizacji bloku z wielkością bloku 10. CTC losowo przypisuje pacjentów albo prednisolon 7-dniowy lub 14-dniowy prednisolon przy użyciu metody zapieczętowanej nieprzezroczystej kolejnych kopert (SNOSE). Pacjenci i badacze zostaną zaślepieni na przydzielone leczenie. Leki będą podawane przez CTC.

Metody badań / Procedura badań / Metody oceny - Wszyscy pacjenci z AAH zostaną przesiewani pod kątem włączenia do badania. Przeprowadzone zostaną badania w celu wykluczenia infekcji przed rozpoczęciem kortykosteroidów, w tym całkowitą liczbę krwi, kultury (krwi, puchla i moczu), poziomy prokalcytoniny w surowicy i radiogramy klatki piersiowej. Projektowanie badań przesiewowych infekcji opiera się na wcześniejszych badaniach (8,9,10). Randomizacja zostanie wykonana centralnie poprzez generowaną komputerowo sekwencję randomizacji. Jedno ramię zostanie rozpoczęte w dawce prednisolonowej 40 mg/dzień przez 7 dni, a następnie placebo z dnia 8 do dnia 28, jeśli Lille w dniu 7 wynosi <0,45. Drugie ramię rozpocznie się od prednizolonu - 40 mg dziennie przez 7 dni, a następnie samą dawkę przez następne 7 dni, jeśli Lille jest mniejsza niż <0,45. Wyniki Lille zostaną obliczone w dniu 7; Nie reagujący na leczenie zaprzestają leczenia. Pacjenci będą badani pod kątem infekcji do 90 dni od dnia inicjacji prednizolonu. Trzy ramiona pacjentów zostaną porównane pod kątem wyników nasilenia choroby, szybkości i nasilenia infekcji, kontroli cukrzycy, wyników po leczeniu i śmiertelności. Pacjenci włączeni do badania nie powinni otrzymać pentoksyfyliny, NAC, emulsji lipidowych kwasów tłuszczowych omega 3, profilaktycznych antybiotyków, czynnika stymulującego kolonię granulocytów, przeszczepu mikroflory kałowej lub innych terapii eksperymentalnych.

Niedawno poinformowaliśmy, że 33,1% pacjentów z 28 -dniowym stałym dawką sterydów rozwija się infekcje i uważamy, że 7 -dniowa terapia steroidowa może znacznie zmniejszyć infekcje o 20% (13,1%) i przy mocy 80%, poziom istotności 5% będziemy musieli uwzględnić 66 w każdym ramieniu, tj. W sumie 132. Biorąc pod uwagę 10% wskaźnik ścierania, musimy obejmować 146 pacjentów, tj. 73 w każdym ramieniu. Randomizacja zostanie wykonana centralnie w centrum podstawowym, tj. Szpitali AIG, przez koordynatorów badań klinicznych o wielkości bloku 10 i randomizowanej równie w stosunku 1: 1 do 7-dniowego sterydu lub 14-dniowego sterydu. Każde centrum podaje szczegóły

Wielkość próby WE niedawno stwierdziła, że ​​33,1% pacjentów z 28-dniowym stałym dawką sterydów rozwija infekcje i uważamy, że 7-dniowa terapia steroidowa może znacznie zmniejszyć infekcje o 20% (13,1%) i przy mocy 80%, poziom istotności 5% będziemy musieli uwzględnić 66 w każdym ramieniu, tj. W sumie 132. Biorąc pod uwagę 10% wskaźnik ścierania, musimy obejmować 146 pacjentów, tj. 73 w każdym ramieniu. Randomizacja zostanie wykonana centralnie w centrum podstawowym, tj. Szpitali AIG, przez koordynatorów badań klinicznych o wielkości bloku 10 i randomizowanej równie w stosunku 1: 1 do 7-dniowego sterydu lub 14-dniowego sterydu. Każde centrum podaje szczegóły odpowiednich CTC lub osoby, która skontaktuje się z Centrum Głównym CTC (co najmniej 12 godzin przed planowaną inicjacją prednizolonu) dla randomizowanej grupy.

Analiza statystyczna-Wszyscy pacjenci, którzy otrzymują co najmniej jedną dawkę kortykosteroidów, zostaną uwzględnione w analizie, ponieważ planujemy przeprowadzić analizę zamiaru leczenia. Statystyki opisowe, takie jak wiek, historia ostatniego spożycia alkoholu, ilość alkoholu, parametry laboratoryjne (kompletny hemogram, testy funkcji wątroby, testy funkcji nerek, poziomy procalcytoniny) i wyniki ciężkości zostaną wyrażone jako średnie ze standardowym odchyleniem (SD) dla danych parametrycznych i mediany z zasięgiem międzykartyjnym (IQR) dla nie dolaretrycznych danych, jeśli dane są skuwane (SD). Dane kategoryczne, które obejmują rozkład płci, choroby współistniejące, dekompensacje, stosowanie leków do leczenia pacjentów, a każde zdarzenia niepożądane zostaną wyrażone jako liczby (N, %), tj. Jako proporcje. Wykorzystamy test t-Studenta do porównania ciągłych danych między dwiema grupami lub testem U Manna-Whitneya dla danych nieparametrycznych. Test chi-kwadrat Pearsona lub dokładny test Fishera (gdy obserwacje są mniejsze niż pięć) w celu porównania danych kategorycznych między trzema grupami. Główne wyniki zostaną zgłoszone jako szacowane rozmiary efektów wraz z precyzją (95% przedziały ufności [CIS]). Analiza przeżycia Kaplana Meiera zostanie przeprowadzona w celu oceny częstości infekcji i wpływu na przeżycie w dniach 30 i 90. Planujemy również przeprowadzić analizę podgrup zgodnie z wymaganiami w oparciu o odpowiedź prednizolonu i porównać wyniki, szczególnie w przypadku wskaźników zakażeń między dwiema grupami. Zostanie przeprowadzona konkurencyjna analiza ryzyka, biorąc pod uwagę śmierć i przeszczep jako konkurencyjne zdarzenia w celu zakażenia. Użyjemy modelu drobnego i szarego, aby oszacować ryzyko infekcji w dniu 90, uwzględniając konkurencyjne zdarzenia, tj. Śmierć lub przeszczep. Czas na zdarzenie zostanie zdefiniowany jako liczba dni od inicjacji prednizolonu do występowania zakażenia, śmierci lub przeszczepu, a współczynnik zagrożenia poddystrybucji (SHR) z odpowiadającymi 95% CI zostanie obliczony. Zmienne zmienne z p <0,05 w analizie jednowymiarowej zostaną uwzględnione w modelu wielowymiarowym w celu zidentyfikowania niezależnych predyktorów infekcji. Istotność statystyczna zostanie ustalona na p <0,05. Wszystkie testy statystyczne przeprowadzono przy użyciu SPSS i STATA zgodnie z wymaganiami.

AAH: AAH zostanie zdefiniowany jako narodowy instytut nadużywania alkoholu i alkoholizmu (NIAAA) jako początek żółtaczki (bilirubina w surowicy> 3 mg/dl) w ciągu dwóch miesięcy od ostatniego znaczącego spożywania alkoholu aminotransferazy> 50 u/L i <400 u/l, aspariacie aminotransferazy/alaniny aminotransferazy> i wyłączni i wyłączni i wyłączni i wyłączni inni. Przyczyny choroby wątroby u pacjenta z codziennym szkodliwym spożywaniem alkoholu przez ≥ 6 miesięcy.

Responder: wynik Lille wynoszący <0,45 w siódmym dniu jest uważany za odpowiadający prednisolonowi 10 Pacjenci z wynikiem Lille „0,45 nie są reagującymi i nie powinni kontynuować prednizolonu. Ostre uszkodzenie nerek: Wzrost kreatyniny w surowicy o ≥0,3 mg/dl w ciągu 48 godzin lub procentowy wzrost kreatyniny w surowicy o ≥50% w stosunku do linii bazowej, która jest znana lub przypuszczana, wystąpiła w ciągu poprzednich 7 dni.11: Pacjenci z cukrzycą, HBA1C> 9, są uważani za niekontrolowanych diabetyków i nie powinni być uwzględnione. Odstawienie sterydów zidentyfikowano przez obecność anoreksji, gorączki, nudności, letargu, złego samopoczucia, arthralgias, desquamacji skóry, osłabienia i utraty masy ciała występujących w różnych kombinacjach po zatrzymaniu prednisolonu.12 Pacjenci z częstością filtracji kłębuszkowej <60 ml/m/1,73 m2 Przez trzy miesiące będą uważane za przewlekłą chorobę nerek (CKD) i nie można jej uwzględnić. Pacjenci z ostrym krwawieniem żywikowym (w ciągu 7 dni od epizodu) nie powinni być uwzględniani przez co najmniej 7 dni (ze względu na ryzyko krwawienia wrzodowego związanego z enderapią z prednizolonem). W rzadkich przypadkach, jeśli badacz chce włączyć pacjentów z AVB przed 7 dniami odcinka, zaleca się udokumentowane dowody leczenia endoskopii. Pacjenci z aktywną niekontrolowaną infekcją (zdefiniowaną jako trwałą gorączkę, leukocytoza, podwyższona prokalcytonina [> One Ng/ml], nie uwzględniono mikrobiologicznie udowodnionych zakażeń lub aktywnych oznak zakażenia, jak pokazano w tabeli 2 poniżej). Tacy pacjenci mogą być uwzględnione po kontrolowaniu infekcji przez co najmniej 48 godzin, a kultury są sterylne. Wszystkie infekcje zostaną ślepo rozstrzygnięte i leczone przez specjalistę ID. Podczas każdej wizyty pacjent spotyka specjalistę dowodu tożsamości.

Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej (SBP)-Analiza płynów satysfakcjonująca przeprowadzona w ramach ścisłych aseptycznych środków ostrożności wykazujących gradient wodobrzusza albuminy w surowicy (SAAG), niskie białko z polimorfojądrową liczbą komórek ≥250/mm3. Lub pacjenci z plamą/ hodowlą płynu wodnego puchodowego

Wtórna liczba zapalenia otrzewnowego- liczba neutrofili ≥ 250/ mm³ w płynie wodnym i dowodach (CT brzusza/ chirurgia) wewnątrz brzusznego źródła zakażenia.

Zakażenie dróg moczowych (UTI)-zakażenie dróg moczowych: co najmniej 1 objaw ostrej niższej UTI (dysuria, pilność, częstotliwość lub tkliwość nadprobatyczna) i test prądu moczu dodatni dla azotynów lub esterazy leukocytowej.

1. Skomplikowana infekcja dróg moczowych: jako mający co najmniej 2 z następujących kryteriów klinicznych:

1. (1) dreszcze, rygor lub gorączka (temperatura ≥38,0 ° C);
2. (2) podwyższona liczba białych komórek krwi (> 10 000/mm3) lub przesunięcie lewej (> 15% niedojrzałe leukocyty polimorfojądrowe);
3. (3) nudności lub wymioty;
4. (4) dysuria, zwiększona częstotliwość moczu lub pilność moczu; Lub
5. (5) ból brzucha lub ból miednicy;

Oraz obecność pyurii, o czym świadczy 1 z poniższych:

A. Liczba białych krwinek 10 komórek/μl lub większa w moczu UNSPUN; B. 10 lub więcej komórek na pole o dużej mocy w osadach moczu; lub C. Pozytywna esteraza leukocytów na analizie moczu; Oraz co najmniej 1 powiązany czynnik ryzyka, w tym cewnik zamieszkujący, pęcherz neurogenny, obturacyjna uropatia, azotemia z powodu choroby nerek lub zatrzymanie moczu u mężczyzn z powodu łagodnego przerostu prostaty. Zatrudnianie cewników lub urządzeń moczowych (w tym rurki nefrostomii, stentów zamieszkujących lub oba) zostały usunięte lub zastąpione (jeśli jest to możliwe) w ciągu 12 godzin od randomizacji. Oznaki lub objawy ostrego zapalenia nełonotłuszczowego można również zdefiniować przez ból flanki lub tkliwość kąta kosztownego podczas badania fizykalnego.

Zapalenie płuc- 1. Nowy naciek płucny w obecności

1. Co najmniej jeden objaw oddechowy (kaszel, produkcja plwociny, duszność lub ból opłucnowy) z
2. Co najmniej jedno odkrycie o osłuchiwaniu (Rhonchi lub Creps) lub jeden oznaka infekcji (temperatura ciała rdzenia> 38 C lub <36 ° C lub TLC (całkowita liczba leukocytów)> 10 000 lub <4000/cu mm.

Zapalenie tkanki łącznej (infekcje skóry i tkanki miękkiej)-Lokalne ciepło, tkliwość lub ostry ból; jednostronne rumień lub obustronny rumień, z czasowym powiązaniem między objawami a bardziej dotkniętą nogą; i jednostronny obrzęk.

Spontaniczna bakteriemia (SB) - dodatnie hodowle krwi i brak wyraźnej przyczyny bakteriemii wtórnej bakteriemii - (1) zakażenie cewnika (kultury dodatnie i cewnik); (2) Bakteriemia występująca w ciągu 24 godzin po zabiegu inwazyjnym. Zakażenie Clostridium difficile (CDI)- pacjenci z niewyjaśnionymi i nowo nieuzasadnionymi stołkami w ciągu 24 godzin oraz obecność toksyny A i B lub B C. difficile, w stolcach wykrytych przez EIA lub NAAT.

Zakażenie OUN- Pacjenci z objawami i oznakami zapalenia opon mózgowych i/lub analizy CSF sugerujących zakażenie.

Zakażenia kości i stawów 1. Zespół kliniczny obejmujący którekolwiek z poniższych; a) zlokalizowany ból lub b) zlokalizowany rumień lub c) temperatura> 38,0ºC Lub d) zatokę lub ranę.

A. Ma zakażenie kości i stawów w jednej z następujących kategorii; a) Native zapalenie kości i szpiku (tj. Zakażenie kości bez metalowej), w tym hematogenne lub ciągłe zapalenie kości i szpiku oraz długą kość, czaszkę, czaszkę, stopa lub inne ogniska lub B) Native Sepsis stawów leczona przez stawę wycięcia lub C) infekcja stawu leczona przez prędkość i retencję, przez jedno etapowe rewizję lub wycięcie stawu (bez stawu zabezpieczonego lub bez D.) lub D). Urządzenie ortopedyczne lub zakażenie przeszczepu kości leczone przez oczyszczenie i retencję lub oczyszczanie i usuwanie lub e) zakażenie kręgosłupa, w tym zapalenie dysku, zapalenie kości i szpiku i ropień zewnątrzoponowy.

Bakteryjne zapalenie opon mózgowych-

1. Kliniczna prezentacja silnie sugerująca CABM, w tym oznaki takie jak sztywność szyi, petechiae, ból głowy, gorączka, zamieszanie lub upośledzony poziom świadomości, a przynajmniej jeden z poniższych:

1. Pozytywna kultura CSF
2. Dodatnia hodowla krwi i więcej niż> 10 leukocytów × 106/l w CSF
3. Obecność bakterii w barwieniu Grama CSF niekodowania niekodowania bakterii w CSF za pomocą testu antygenu bakteryjnego lub amplifikacji genu 16S rRNA.

Infekcje grzybicze-

1. Przeglądanie kandydozy na kandydozę jamy ustnej (diagnoza wzrokowa)
2. Jeśli posiadanie nieistotnej gorączki z odpowiednimi antybiotykami - jeśli linie inwazyjne INSITU/TPN/APLICERGREGRY - kandydoza - hodowla i glukan beta d do diagnozy
3. Inwazyjna pulmonologia Aspergillus - objawy oddechowe z CT sugerującym guzki lub GGO - bronchoskopia Bal galaktomannan +/- hodowla pozytywna dla aspergillus - diagnostyka
4. Mucormycosis - Objawy nosa/orbitalne - Tkanki KOH szerokie strzępki aseptacyjne - potwierdzone śluzę śluzową
5. Zakażenie grzybicze skórne - Diagnoza kliniczna
6. Grzybowe zapalenie przełyku- demonstracja białawej płytki na endoskopii i wymazu nieznanego źródła- obecność gorączki, leukocytozy i tachykardii (wymagającego antybiotykoterapii bez żadnego identyfikowalnego źródła.)