Steroidi a breve rotta nell'epatite associata all'alcool (STASHII)

L'epatite associata all'alcol (AAH) è una delle manifestazioni più gravi dello spettro della malattia epatica correlata all'alcol (ARLD). Grave epatite associata all'alcool (AAH), definita dal punteggio della funzione discriminante di Maddrey (MDF) maggiore di 32, può essere associato a un tasso di mortalità superiore al 20-30% entro 3 mesi nei pazienti.1 Diverse terapie sono state valutate per AAH, ma solo i corticosteroidi e la pentoxifillina hanno mostrato qualche beneficio nel trattamento.2 Attualmente, i corticosteroidi (prednisolone 40 mg o dose equivalente) sono lo standard di cura raccomandato per i pazienti con AAH che hanno una grave malattia identificata dai criteri NIAAA come steroidi benefici per la mortalità a breve termine.3 Tuttavia, il programma di dosaggio dei corticosteroidi non è chiaramente dichiarato. American Association for the Study of Epate Disease (AASLD), European Association for the Study of Epate (EASL) e l'American College of Gastroenterology (ACG) raccomandano di usare una dose giornaliera di 40 mg di prednisolone orale per 28 giorni, seguita da una brusca interruzione.4-6. Mentre EASL menziona dosi affusolate da 2 a 3 settimane dopo 40 mg di terapia per 4 settimane o un brusco ritiro. (Tabella 1) Il motivo di questo programma di dosaggio di 40 mg per 4 settimane è stato derivato dagli studi condotti più di 4 decenni fa.7,8 Recentemente abbiamo riferito che la riduzione del prednisolone per 4 settimane riduce il rischio di infezione in questi pazienti rispetto a quelli che ricevono una dose fissa di 40 mg di prednisolone. La dose media giornaliera di prednisolone giornaliero era di 40 mg/die nel gruppo a dose fissa rispetto a soli 28,4 ± 6,1 mg/die nel gruppo conico a dose (P <0,001), Sebbene la durata della terapia prednisolone fosse simile in entrambi i gruppi (22,1 ± 9,1 giorni nel braccio a dose fissa rispetto a 23 ± 8,8 giorni nel braccio a dosi affusolata; P = 0,44). La dose inferiore di prednisolone ha portato a una riduzione dell'incidenza delle infezioni. Per continuare la ricerca in questo settore, volevamo verificare se ridurre la durata del prednisolone riduce le infezioni.

- Tutti i pazienti di AAH con punteggio MELD> 21 e/o MDF> 32 Visitando l'ospedale (OPD/IPD) nel periodo di studio che non hanno controindicazioni per la terapia del prednisolone orale saranno incluse nello studio.

Questo è un RCT in doppio cieco. Il CTC genererà una sequenza di allocazione casuale usando numeri casuali basati su computer. L'allocazione del trattamento verrà eseguita utilizzando la randomizzazione a blocchi con una dimensione del blocco di 10. Il CTC assegnerà casualmente i pazienti al prednisolone Prednisolone di 7 giorni o 14 giorni usando il metodo delle bustine di buste (SNOSE) in sequenza opaca sigillata. I pazienti e gli investigatori saranno accecati dal trattamento assegnato. I farmaci saranno somministrati dal CTC.

Metodi di studio / procedura di studio / metodi di valutazione: tutti i pazienti con AAH saranno sottoposti a screening per l'inclusione nello studio. Verranno eseguite indagini per escludere le infezioni prima dell'inizio di corticosteroidi, tra cui conteggi ematici completi, colture (sangue, ascitico e urina), livelli sierici di procalcitonina e radiografie toraciche. La progettazione dello screening delle infezioni si basa su studi precedenti (8,9,10). La randomizzazione verrà eseguita centralmente attraverso una sequenza di randomizzazione generata dal computer. Un braccio sarà avviato con una dose di prednisolone di 40 mg/die per 7 giorni, seguito da un placebo dal giorno 8 al giorno 28 se Lille il giorno 7 è <0,45. Il secondo braccio sarà avviato con prednisolone - 40 mg al giorno per 7 giorni, seguito dalla stessa dose per i prossimi 7 giorni se Lille è inferiore a <0,45. I punteggi di Lille saranno calcolati il ​​giorno 7; I non responder interrompono il trattamento. I pazienti saranno sottoposti a screening per infezioni fino a 90 giorni dal giorno di iniziazione del prednisolone. I tre bracci dei pazienti verranno confrontati per i punteggi di gravità della malattia, del tasso e della gravità delle infezioni, del controllo diabetico, degli esiti post trattamento e della mortalità. I pazienti arruolati nello studio non dovrebbero ricevere emulsioni lipidiche di acidi grassi omega 3, antibiotici profilattici, fattore di stimolazione delle colonie di granulociti, trapianto di microbiota fecale o altre terapie sperimentali.

Recentemente abbiamo riferito che il 33,1% dei pazienti con steroidi a dose fissa a 28 giorni sviluppa infezioni e riteniamo che la terapia steroidea di 7 giorni possa ridurre significativamente le infezioni del 20% (13,1%) e con una potenza dell'80%, il livello di significatività del 5% dovremo includere 66 in ciascun braccio, cioè 132 in totale. Considerando un tasso di logoramento del 10%, dobbiamo includere 146 pazienti, ovvero 73 in ciascun braccio. La randomizzazione verrà eseguita centralmente nel centro primario, ovvero gli ospedali AIG, dai coordinatori della sperimentazione clinica con una dimensione del blocco di 10 e randomizzati equamente in un rapporto 1: 1 rispetto a uno steroide di 7 giorni o in steroide a 14 giorni. Ogni centro deve fornire i dettagli di

Il campione è recentemente riferito che il 33,1% dei pazienti con steroidi a dose fissa a 28 giorni sviluppano infezioni e riteniamo che la terapia di steroidi a 7 giorni possa ridurre significativamente le infezioni del 20% (13,1%) e con una potenza dell'80%, il livello di significatività del 5% dovremo includere 66 in ciascun braccio, cioè 132 in totale. Considerando un tasso di logoramento del 10%, dobbiamo includere 146 pazienti, ovvero 73 in ciascun braccio. La randomizzazione verrà eseguita centralmente nel centro primario, ovvero gli ospedali AIG, dai coordinatori della sperimentazione clinica con una dimensione del blocco di 10 e randomizzati equamente in un rapporto 1: 1 rispetto a uno steroide di 7 giorni o in steroide a 14 giorni. Ogni centro deve fornire i dettagli dei rispettivi CTC o di un individuo che contatterà il CTC centrale primario (almeno 12 ore prima dell'inizio previsto del prednisolone) per il gruppo randomizzato.

Analisi statistica-Tutti i pazienti che ricevono almeno una dose di corticosteroidi saranno inclusi nell'analisi mentre prevediamo di eseguire l'analisi dell'intenzione di trattamento. Statistiche descrittive come età, storia di ultima assunzione di alcol, quantità di alcol, parametri di laboratorio (emogramma completo, test di funzionalità epatica, test di funzionalità renale, livelli di procalcitonina) e punteggi di gravità saranno espressi come media con la deviazione standard (SD) per i dati parametrici e i dati parametrici e mediano con intervallo interquarferico (IQR) per dati non parametrici non parametrici se i dati sono scivolosi. I dati categorici che includono la distribuzione di genere, le comorbidità, le decompense, l'uso di farmaci per il trattamento dei pazienti e ogni eventi avversi saranno espressi come numeri (n, %), cioè come proporzioni. Useremo il test t di Student per confrontare i dati continui tra i due gruppi o il test U di Mann-Whitney per dati non parametrici. Il test chi-quadro di Pearson o il test esatto di Fisher a due lati (quando le osservazioni sono inferiori a cinque) per confrontare i dati categorici tra i tre gruppi. I risultati principali saranno riportati come dimensioni degli effetti stimati insieme alla precisione (intervalli di confidenza al 95% [CIS]). Sarà effettuata l'analisi di sopravvivenza di Kaplan Meier per valutare l'incidenza delle infezioni e l'effetto sulla sopravvivenza ai giorni 30 e 90. Prevediamo inoltre di eseguire l'analisi del sottogruppo come richiesto in base alla risposta del prednisolone e confrontare i risultati, in particolare per i tassi di infezione tra i due gruppi. Verrà eseguita un'analisi del rischio concorrente, considerando la morte e il trapianto come eventi concorrenti per l'infezione. Useremo il modello fine e grigio per stimare il rischio di infezione il giorno 90, tenendo conto degli eventi concorrenti, ovvero morte o trapianto. Il tempo di evento sarà definito come il numero di giorni dall'inizio del prednisolone al verificarsi di infezione, morte o trapianto e verrà calcolato il rapporto di pericolo di sottodistribuzione (SHR) con il corrispondente IC al 95%. Le covariate con p <0,05 nell'analisi univariata saranno incluse in un modello multivariato per identificare i predittori indipendenti dell'infezione. Il significato statistico sarà impostato a p <0,05. Tutti i test statistici sono stati eseguiti utilizzando SPSS e Stata come richiesto.

AAH: AAH sarà definito secondo l'Istituto Nazionale sull'abuso di alcol e l'alcolismo (NIAAA) come l'inizio dell'ittero (sierica bilirubina> 3 mg/dl) entro due mesi dall'ultima significativa uso di alcol, con Aminotrasferasi aspartata> 1.5 di eclusioni> 1,5 Altre cause di malattia epatica in un paziente con uso quotidiano di alcol per ≥6 mesi.1 La biopsia verrà eseguita in casi selezionati quando la diagnosi è in questione e il paziente è considerato abbastanza idoneo da tollerare la procedura invasiva.

Responder: un punteggio Lille di <0,45 nel giorno sette è considerato un risponditore per il prednisolone.10 I pazienti con il punteggio di Lille ³0,45 non sono responder e non devono continuare il prednisolone. Lesioni renali acute: aumento della creatinina sierica di ≥0,3 mg/dl entro 48 ore o un aumento percentuale di creatinina sierica ≥50% dal basale che è noto o presunto, che si è verificato entro i 7 giorni precedenti.11: I pazienti con diabete mellito, HbA1c> 9, sono considerati diabetici non controllati e non devono essere inclusi. Il ritiro degli steroidi è stato identificato dalla presenza di anoressia, febbre, nausea, letargia, malessere, artralgie, desquamazione della pelle, debolezza e perdita di peso che si verificano in combinazioni variabili dopo aver fermato il prednisolone.12 Pazienti con velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/m/1,73 m2 Per tre mesi verrà considerato una malattia renale cronica (CKD) e non deve essere incluso. I pazienti con sanguinamento variceale acuto (entro 7 giorni dall'episodio) non devono essere inclusi per almeno 7 giorni (a causa del rischio di sanguinamento dell'ulcera post-endoterapia con prednisolone). In rari casi, se l'investigatore desidera includere i pazienti con AVB prima di 7 giorni dell'episodio, si raccomandano prove documentate di guarigione sull'endoscopia. I pazienti con infezione non controllata attiva (definita come febbre persistente, leucocitosi, procalcitonina elevata [> una ng/ml], infezioni microbiologicamente provenienti o segni attivi di infezione come mostrato nella Tabella 2 di seguito) non saranno inclusi. Tali pazienti possono essere inclusi una volta che l'infezione è controllata per almeno 48 ore e le colture sono sterili. Tutte le infezioni saranno giudicate e trattate dallo specialista dell'ID alla cieca. Ad ogni visita, il paziente incontra lo specialista dell'ID.

Analisi del fluido asitite batteriche spontanee (SBP) effettuata sotto rigorose precauzioni asettiche che mostrano elevato gradiente di ascite di albumina sierica (SAAG), una proteina bassa con un numero di cellule polimorfonucleari di ≥250/mm3. O pazienti con colorazione/ coltura di grammo fluido ascitico positivo

Peritonite secondaria- Conta di neutrofili ≥ 250/ mm³ nel liquido ascitico e evidenza (TC addominale/ chirurgia) di una fonte intra-addominale di infezione.

Infezione del tratto urinario (UTI)-Infezione del tratto urinario non complicata: almeno 1 sintomo di UTI inferiore acuto (disuria, urgenza, frequenza o tenerezza suprapubica) e un test di stacca di stacca di urina risulta positivo per nitriti o leucociti esterasi.

1. Infezione del tratto urinario complicato: con almeno 2 dei seguenti criteri clinici:

1. (1) brividi, rigori o febbre (temperatura ≥38,0 ° C);
2. (2) conteggio elevato dei globuli bianchi (> 10 000/mm3) o spostamento a sinistra (leucociti polimorfonucleari immaturi> 15%);
3. (3) nausea o vomito;
4. (4) disuria, aumento della frequenza urinaria o urgenza urinaria; O
5. (5) dolore addominale inferiore o dolore pelvico;

E la presenza di Pyuria come evidenziato da 1 dei seguenti:

A. conta dei globuli bianchi 10 cellule/μL o superiore nelle urine non spiccanti; B. 10 o più celle per campo ad alta potenza nei sedimenti delle urine; o C. Esterasi di leucociti positivi sull'analisi delle urine; E almeno 1 fattore di rischio associato, tra cui catetere interno, vescica neurogena, uropatia ostruttiva, azotemia dovuta a malattia renale o ritenzione urinaria negli uomini a causa di ipertrofia prostatica benigna. I cateteri urinari interni o i dispositivi (inclusi tubi di nefrostomia, stent di interni o entrambi) sono stati rimossi o sostituiti (se possibile) entro 12 ore dalla randomizzazione. Segni o sintomi della pilonefrite acuta potrebbero anche essere definiti dal dolore al fianco o dalla tenerezza dell'angolo di cosmovertebrale durante l'esame fisico.

Pneumonia- 1. Nuovo infiltrato polmonare in presenza di

1. Almeno un sintomo respiratorio (tosse, produzione di espettorato, dispnea o dolore pleuritico) con
2. Almeno una scoperta sull'auscultazione (rhonchi o CREPS) o un segno di infezione (temperatura corporea centrale> 38 C o <36 C o TLC (conteggio totale dei leucociti)> 10.000 o <4000/Cu mm.

Cellulite (infezioni della pelle e del tessuto molle)-calore locale, tenerezza o dolore acuto; eritema unilaterale o eritema bilaterale, con un'associazione temporale tra sintomi e la gamba più gravemente colpita; ed edema unilaterale.

Battemia spontanea (SB) - emocolture positive e nessuna evidente causa di batteriemia batteriemia secondaria - (1) infezione correlata al catetere (colture di sangue e catetere positivo); (2) Battemia che si verifica entro 24 ore dopo una procedura invasiva. Infezione da Clostridium difficile (CDI)- pazienti con sgabelli non formati ≥3 inspiegabili in 24 ore e la presenza di tossina C. difficile A e B o B da sole, nelle feci rilevate da UA o NAAT.

Infezione del SNC: pazienti con sintomi e segni di meningite e/o analisi del CSF che suggeriscono l'infezione.

Infezioni ossee e articolari 1. Una sindrome clinica che comprende uno dei seguenti; a) dolore localizzato o b) eritema localizzato o c) temperatura> 38,0ºC O d) un seno o una ferita di scarico.

UN. Ha un'infezione ossea e articolare in una delle seguenti categorie; a) osteomielite nativa (cioè infezione ossea senza metallo) compresa l'osteomielite ematogena o contigua e l'osso lungo, il cranio, il piede o altri focolai o b) settisi articolare nativa trattata con l'artroplastia di escissione o senza pianificazione a premi senza pianificazione. d) Dispositivo ortopedico o infezione da innesto osseo trattati per sbrigliamento e ritenzione, o per debridement e rimozione o e) Infezione spinale tra cui discite, osteomielite e/o ascesso epidurale.

Meningite batterica-

1. Presentazione clinica fortemente suggestiva di CABM, compresi segni come rigidità del collo, petechia, mal di testa, febbre, confusione o livello di coscienza compromesso, e almeno uno dei seguenti:

1. Cultura CSF positiva
2. Cultura ematica positiva e più di> 10 leucociti × 106/L nel CSF
3. Presenza di batteri nella macchia Gram di CSF Non rilevazione della cultura dei batteri nel CSF mediante test antigene batterico o amplificazione del gene rRNA 16S.

Infezioni fungine-

1. Candidiasi-screening per la candidosi orale (diagnosi visiva)
2. Se si dispone di febbre non risolutiva con antibiotici appropriati - se le linee invasive insitu/TPN/Addome Surgery - devono essere considerate candidiasi - coltura e beta d glucan per la diagnosi
3. Pulmonologia invasiva Aspergillus- Sintomi respiratori con TC che suggerisce noduli o GGO - broncoscopia ballactomannan +/- coltura positiva per aspergillus - diagnostica
4. MuCormycosis - Sintomi nasali/orbitali - Tissutale KOH largo ife asettate - Mucor confermata
5. Infezione fungina cutanea - Tinea - Diagnosi clinica
6. Esofagite fungina- Dimostrazione di placche biancastre sull'endoscopia e striscia una fonte sconosciuta, la presenza di febbre, leucocitosi e tachicardia (che richiedono terapia antibiotica senza alcuna fonte identificabile.)