Kurzzeitsteroide bei Alkohol -assoziierter Hepatitis (STASHII)

Alkoholassoziierte Hepatitis (AAH) ist eine der schwersten Manifestationen des Spektrums der alkoholbedingten Lebererkrankung (ARLD). Schwere alkoholassoziierte Hepatitis (AAH), definiert durch einen Maddrey-Diskriminanz-Funktionswert (MDF) über 32, kann innerhalb von 3 Monaten mit einer Sterblichkeitsrate von mehr als 20 bis 30% bei Patienten assoziiert werden.1 Für AAH wurden mehrere Therapien bewertet, aber nur Kortikosteroide und Pentoxifyline haben in der Behandlung einen gewissen Nutzen gezeigt.2 Derzeit sind Kortikosteroide (Prednisolon 40 mg oder gleichwertige Dosis) der empfohlene Versorgungsstandard für Patienten mit AAH, die eine schwere Erkrankung haben, die durch NIAAA-Kriterien als Steroide kurzfristige Mortalitätsvorteile identifiziert werden.3 Der Dosierungsplan von Kortikosteroiden ist jedoch nicht klar angegeben. American Association for the Study of Leber Disease (AASLD), die Europäische Vereinigung für die Studie der Leber (EASL) und das American College of Gastroenterology (ACG) empfehlen die Verwendung einer täglichen Dosis von 40 mg oralem Prednisolon für 28 Tage, gefolgt von einer abrupten Unterbrechung.4-6 Während EASL verjüngt Dosen über 2 bis 3 Wochen nach 40 mg Therapie für 4 Wochen oder abruptes Rückzug. (Tabelle 1) Der Grund für diesen Dosierungsplan von 40 mg für 4 Wochen wurde aus Studien abgeleitet, die vor mehr als 4 Jahrzehnten durchgeführt wurden.7,8 Wir haben kürzlich berichtet, dass sich die Verjüngerin von Prednisolon über 4 Wochen im Infektionsrisiko bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die eine feste Dosis von Prednisolon von 40 mg erhalten, verringert. Die durchschnittliche tägliche Prednisolon-Dosis betrug 40 mg/Tag in der Gruppe mit fester Dosis, verglichen mit nur 28,4 ± 6,1 mg/Tag in der Gruppe mit der Verjüngungsdosis (p <0,001). Obwohl die Dauer der Prednisolontherapie in beiden Gruppen ähnlich war (22,1 ± 9,1 Tage im festgelegten Arm gegenüber 23 ± 8,8 Tage im sich verjüngenden dosierten Arm; P = 0,44). Die niedrigere Dosis von Prednisolon führte zu einer Verringerung der Inzidenz von Infektionen. Um die Forschung in diesem Bereich fortzusetzen, wollten wir testen, ob die Reduzierung der Dauer von Prednisolon die Infektionen reduziert.

- Alle Patienten von AAH mit MELD -Score> 21 und/oder MDF> 32 Besuchen Sie das Krankenhaus (OPD/IPD) im Studienzeitraum, der keine Kontraindikationen für die orale Prednisolon -Therapie haben, in die Studie einbezogen.

Dies ist ein doppelblindes RCT. Der CTC generiert eine zufällige Zuordnungssequenz mit computergestützten Zufallszahlen. Die Behandlungszuweisung wird unter Verwendung der Block -Randomisierung mit einer Blockgröße von 10 durchgeführt. Die CTC wird Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder dem Prednisolon 7-Tage- oder 14-Tage-Prednisolon unter Verwendung der versiegelten Versiegelung und undurchsichtigen, nummerierten Umschläge (SNOSE) zuweisen. Die Patienten und Forscher werden für die zugewiesene Behandlung blind sein. Die Medikamente werden vom CTC verabreicht.

Studienmethoden / Studienverfahren / Bewertungsmethoden - Alle Patienten mit AAH werden auf Einbeziehung in die Studie untersucht. Untersuchungen zur Ausschluss von Infektionen vor Beginn von Kortikosteroiden, einschließlich vollständiger Blutzahlen, Kulturen (Blut, Ascitic und Urin), Serumprozalcitoninspiegel und Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, werden durchgeführt. Das Design des Infektions -Screenings basiert auf früheren Studien (8,9,10). Die Randomisierung erfolgt zentral über eine computergenerierte Randomisierungssequenz. Ein Arm wird 7 Tage lang mit einer Prednisolondosis von 40 mg/Tag begonnen, gefolgt von einem Placebo von Tag 8 bis Tag 28, wenn Lille am 7. Tag <0,45 ist. Der zweite Arm wird 7 Tage lang mit Prednisolon - 40 mg pro Tag, gefolgt von der gleichen Dosis für die nächsten 7 Tage, wenn Lille weniger als <0,45 beträgt. Lille -Scores werden am Tag 7 berechnet. Nicht-Responder werden die Behandlung einstellen. Die Patienten werden bis 90 Tage nach dem Tag der Einleitung von Prednisolon auf Infektionen untersucht. Die drei Patientenarme werden für Schweregrad der Krankheit, Rate und Schweregrad von Infektionen, Diabetikkontrolle, Nachbehandlungsergebnissen und Mortalität verglichen. Patienten, die in die Studie eingeschlossen sind, sollten keine Pentoxifyllin, NAC, Omega-3-Fettsäure-Lipidemulsionen, prophylaktische Antibiotika, Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor, Fäkalmikrobiota-Transplantation oder andere experimentelle Therapien erhalten.

Wir haben kürzlich berichtet, dass 33,1% der Patienten mit 28 -tägiger Dosis -Steroid -Steroidinfektionen und wir glauben, dass eine 7 -tägige Steroidtherapie die Infektionen signifikant um 20% (13,1%) verringern kann und mit einer Leistung von 80% das Signifikanzniveau von 5% in jedem Arm 66 in jedem Arm einbeziehen müssen, d. H. 132 insgesamt 132. In Anbetracht einer Abnutzungsrate von 10% müssen wir 146 Patienten einbeziehen, d. H. 73 in jedem Arm. Die Randomisierung erfolgt zentral im Primärzentrum, d. H. AIG-Krankenhäuser, von den klinischen Studienkoordinatoren mit einer Blockgröße von 10 und gleichermaßen in einem Verhältnis von 1: 1 zu einem 7-tägigen Steroid oder einem 14-tägigen Steroid. Jedes Zentrum muss die Details von angeben

Stichprobengröße-wir berichteten kürzlich, dass 33,1% der Patienten mit 28-tägiger Dosis-Steroid-Steroidinfektionen Infektionen entwickeln, und wir glauben, dass eine 7-tägige Steroidtherapie Infektionen signifikant um 20% (13,1%) und mit einer Leistung von 80%, Signifikanzniveau von 5%, in jedem Arm, d. H. Insgesamt, insgesamt 132, einbeziehen kann. In Anbetracht einer Abnutzungsrate von 10% müssen wir 146 Patienten einbeziehen, d. H. 73 in jedem Arm. Die Randomisierung erfolgt zentral im Primärzentrum, d. H. AIG-Krankenhäuser, von den klinischen Studienkoordinatoren mit einer Blockgröße von 10 und gleichermaßen in einem Verhältnis von 1: 1 zu einem 7-tägigen Steroid oder einem 14-tägigen Steroid. Jedes Zentrum muss die Angaben zu den jeweiligen CTCs oder einer Person enthalten, die sich mit dem Primärzentrum CTC (mindestens 12 Stunden vor der geplanten Prednisolon -Initiierung) für die randomisierte Gruppe in Verbindung setzen.

Statistische Analyse-Alle Patienten, die mindestens eine Dosis von Kortikosteroiden erhalten, werden in die Analyse einbezogen, um eine Absichtsanalyse durchzuführen. Beschreibende Statistiken wie Alter, Vorgeschichte der letzten Alkoholkonsum, Alkoholmenge, Laborparameter (vollständiges Hämogramm, Leberfunktionstests, Nierenfunktionstests, Prokalcitoninspiegel) und Schweregradwerte werden mit standardmäßiger Abweichung (SD) für parametrische Daten als mittlere Standardabweichung ausgedrückt. Kategoriale Daten, die Geschlechterverteilung, Komorbiditäten, Dekompensationen, Arzneimittelkonsum für die Behandlung von Patienten und jede unerwünschte Ereignisse umfassen, werden als Zahlen (n, %) als Proportionen ausgedrückt. Wir werden den T-Test des Schülers verwenden, um kontinuierliche Daten zwischen den beiden Gruppen oder dem Mann-Whitney-U-Test für nichtparametrische Daten zu vergleichen. Pearsons Chi-Quadrat-Test oder zweiseitige Fisher-exakte Test (wenn die Beobachtungen weniger als fünf), um kategoriale Daten zwischen den drei Gruppen zu vergleichen. Die wichtigsten Ergebnisse werden als geschätzte Effektgrößen zusammen mit der Präzision (95% -Konfidenzintervalle [CIS]) angegeben. Die Kaplan -Meier -Überlebensanalyse wird durchgeführt, um die Inzidenz von Infektionen und den Einfluss auf das Überleben an den Tagen 30 und 90 zu bewerten. Wir planen auch, die Untergruppenanalyse nach Bedarf durch Prednisolonantwort durchzuführen und die Ergebnisse zu vergleichen, insbesondere für Infektionsraten zwischen den beiden Gruppen. Eine konkurrierende Risikoanalyse wird unter Berücksichtigung des Todes und der Transplantation als konkurrierende Ereignisse für die Infektion durchgeführt. Wir werden das feine und graue Modell verwenden, um das Infektionsrisiko am Tag 90 abzuschätzen und konkurrierende Ereignisse, d. H. Tod oder Transplantation, auszurechnen. Die Zeit zum Ereignis wird als die Anzahl der Tage von der Einleitung von Prednisolon bis zum Auftreten von Infektionen, Tod oder Transplantation definiert, und das Hazard -Verhältnis (SHR) mit dem entsprechenden 95% CI wird berechnet. Kovariaten mit P <0,05 in der univariaten Analyse werden in ein multivariates Modell aufgenommen, um unabhängige Prädiktoren für die Infektion zu identifizieren. Die statistische Signifikanz wird auf p <0,05 festgelegt. Alle statistischen Tests wurden nach Bedarf unter Verwendung von SPSS und STATA durchgeführt.

AAH: AAH wird innerhalb von zwei Monaten nach dem letzten signifikanten Alkoholkonsum nach dem Nationalen Institut für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus (NIAAA) (NIAAA) definiert. von anderen Ursachen für Lebererkrankungen bei einem Patienten mit täglichem schädlichen Alkoholkonsum für ≥ 6 Monate. 1 Biopsie wird in ausgewählten Fällen durchgeführt, wenn die Diagnose in Frage gestellt wird, und der Patient gilt für die Tolerierung des invasiven Verfahrens.

Responder: Ein Lille -Score von <0,45 am siebten Tag wird als Responder für Prednisolon angesehen.10 Patienten mit Lilles Score ³0.45 sind Nicht-Responder und sollten Prednisolon nicht fortsetzen. Akute Nierenverletzung: Erhöhung des Serumkreatinins um ≥ 0,3 mg/dl innerhalb von 48 h oder einem prozentualen Anstieg des Serumkreatinins ≥ 50% von der Ausgangswert, die bekannt oder vermutet wird, um innerhalb der vor 7 Tage aufgetreten zu sein.11: Patienten mit Diabetes mellitus, Hba1c> 9, gelten als unkontrollierte Diabetiker und sollten nicht einbezogen werden. Der Steroidentzug wurde durch das Vorhandensein von Magersucht, Fieber, Übelkeit, Lethargie, Unwohlsein, Arthralgien, Deaktivierung der Haut, Schwäche und Gewichtsverlust in unterschiedlichen Kombinationen nach dem Anhalten von Prednisolon.12 identifiziert.12 Patienten mit glomerulärer Filtrationsrate <60 ml/m/1,73 m2 Drei Monate werden als chronische Nierenerkrankung (CKD) betrachtet und dürfen nicht einbezogen werden. Patienten mit akuten Varizenblutungen (innerhalb von 7 Tagen nach der Episode) dürfen mindestens 7 Tage lang nicht aufgenommen werden (aufgrund des Risikos einer nach der Endotherapie mit Prednisolon blutenden Geschwürblutungen). In seltenen Fällen wird empfohlen, wenn der Forscher vor 7 Tagen der Episode Patienten mit AVB vor 7 Tagen der Episode einbeziehen möchte. Patienten mit aktiver unkontrollierter Infektion (definiert als anhaltendes Fieber, Leukozytose, erhöhtes Prokalcitonin [> ein NG/ml], mikrobiologisch nachgewiesene Infektionen oder aktive Anzeichen einer Infektion, wie in Tabelle 2 gezeigt) nicht eingeschlossen. Solche Patienten können einbezogen werden, sobald die Infektion mindestens 48 Stunden kontrolliert wird und die Kulturen steril sind. Alle Infektionen werden von dem ID -Spezialisten blind behandelt und behandelt. Bei jedem Besuch trifft der Patient den ID -Spezialisten.

Spontane bakterielle Peritonitis (SBP) -Anscitische Flüssigkeitsanalyse unter strikten aseptischen Vorsichtsmaßnahmen, die einen hohen Serumalbumin-Ascites-Gradienten (SAAG) zeigen, ein niedriges Protein mit einer polymorphonuklearen Zellzahl von ≥250/mm3. Oder Patienten mit Ascitic Fluid Gram Flecken/ Kultur positiv

Sekundäre Peritonitis-Neutrophilenzahl ≥ 250/ mm³ in ashannter Flüssigkeit und Hinweise (abdominaler CT/ Chirurgie) einer intraabdominalen Infektionsquelle.

Harnwegsinfektion (UTI) -Unkonflikte Harnwegsinfektion: mindestens 1 Symptom einer akuten niedrigeren UTI (Dysurie, Dringlichkeit, Frequenz oder suprapubische Empfindlichkeit) und ein Urin-Tischentest, das entweder für Nitriten oder Leukozyten-Esterase positiv ist.

1. Komplizierte Harnwegsinfektion: Mindestens 2 der folgenden klinischen Kriterien:

1. (1) Schüttelfrost, Strenge oder Fieber (Temperatur ≥38,0 ° C);
2. (2) erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (> 10 000/mm3) oder linke Verschiebung (> 15% unreife polymorphonukleäre Leukozyten);
3. (3) Übelkeit oder Erbrechen;
4. (4) Dysurie, erhöhte Harnfrequenz oder Harnwahrheit; oder
5. (5) Schmerzen im unteren Bauch oder Beckenschmerzen;

Und das Vorhandensein von Pyurien, wie es durch 1 der folgenden zeigt:

A. weiße Blutkörperchen zählen 10 Zellen/μl oder mehr im unspunen Urin; B. 10 oder mehr Zellen pro Hochleistungsfeld im Urinsediment; oder C. positive Leukozytenesterase bei der Urinanalyse; Und mindestens 1 assoziiertes Risikofaktor, einschließlich inneerer Katheter, neurogener Blase, obstruktive Uropathie, Azotämie aufgrund von Nierenerkrankungen oder bei Männern aufgrund von gutartigen Prostata -Hypertrophie. Inbellierer Harnkatheter oder -geräte (einschließlich Nephrostomie -Röhrchen, innewohnenden Stents oder beides) wurden innerhalb von 12 Stunden nach der Randomisierung entfernt oder ersetzt (falls machbar). Anzeichen oder Symptome einer akuten Pyelonephritis können auch durch Flankenschmerzen oder Costovertebralwinkel -Empfindlichkeit bei der körperlichen Untersuchung definiert werden.

Lungenentzündung- 1. Neues Lungeninfiltrat in Gegenwart von

1. Mindestens ein Atmungssymptom (Husten, Sputumproduktion, Dyspnoe oder pleuritische Schmerzen) mit
2. Mindestens ein Befund zur Auskultation (Rhonchi oder Creps) oder ein Vorzeichen einer Infektion (Kernkörpertemperatur> 38 ° C oder <36 c oder TLC (Gesamtleukozytenzahl)> 10.000 oder <4000/cu mm.

Cellulitis (Haut- und Weichgewebeinfektionen)-lokale Wärme, Empfindlichkeit oder akute Schmerzen; einseitiges Erythem oder bilaterales Erythem mit einem zeitlichen Zusammenhang zwischen den Symptomen und dem stärker betroffenen Bein; und einseitiges Ödem.

Spontane Bakteriämie (SB) - positive Blutkulturen und keine offensichtliche Ursache für Bakteriämie Sekundärbakteriämie - (1) katheterbedingte Infektion (positive Blut- und Katheterkulturen); (2) Bakteriämie, die innerhalb von 24 Stunden nach einem invasiven Eingriff auftritt. Clostridium difficile-Infektion (CDI)- Patienten mit ungeklärten und neu auftretenden ≥3 nicht geformten Stühlen innerhalb von 24 Stunden und das Vorhandensein von C. difficile Toxin A und B oder B allein in Stühlen, wie sie von UVP oder NAAT nachgewiesen wurden.

ZNS-Infektion- Patienten mit Symptomen und Anzeichen einer Meningitis und/oder CSF-Analyse, die auf eine Infektion hinweisen.

Knochen- und Gelenkinfektionen 1. Ein klinisches Syndrom, das eine der folgenden Aussagen umfasst; a) lokalisierte Schmerzen oder b) lokalisiertes Erythem oder C) Temperatur> 38,0 ° C. Oder d) ein entladender Sinus oder eine Wunde.

A. Hat eine Knochen- und Gelenkinfektion in einer der folgenden Kategorien; a) Native osteomyelitis (i.e., bone infection without metalwork) including haematogenous or contiguous osteomyelitis, and long bone, skull, foot or other foci OR b) Native joint sepsis treated by excision arthroplasty OR c) Prosthetic joint infection treated by debridement and retention, by one stage revision or by excision of the prosthetic joint (with or without planned re-implantation) Oder d) orthopädische Geräte oder Knochenbedeckungsinfektion, die durch Debridement und Retention oder durch Debridement und Entfernung oder E) Wirbelsäuleninfektion einschließlich Disziitis, Osteomyelitis und/oder epiduraler Abszess behandelt werden.

Bakterienmeningitis-

1.Klinische Darstellung deutlich auf CABM hin, einschließlich Anzeichen wie Nackensteifigkeit, Petechiae, Kopfschmerzen, Fieber, Verwirrung oder Beeinträchtigung des Bewusstseins und mindestens eines der folgenden:

1. Positive CSF -Kultur
2. Positive Blutkultur und mehr als> 10 Leukozyten × 106/l im CSF
3. Das Vorhandensein von Bakterien in der Grammfärbung von CSF-Nicht-Kulturen-Nachweis von Bakterien in CSF durch bakterielle Antigen-Test oder 16S-rRNA-Genamplifikation.

Pilzinfektionen-

1. Candidiasis-Screening auf orale Candidiasis (visuelle Diagnose)
2. Wenn Sie nicht auflösendes Fieber mit geeigneten Antibiotika haben - wenn invasive Linien Insitu/TPN/Bauchchirurgie - Candidiasis zu berücksichtigen - Kultur und Beta -D -Glucan zur Diagnose
3. Invasive Pulmonologie Aspergillus -Atemsymptome mit CT, die auf Knötchen oder GGO hindeuten - Bronchoskopie Bal Galactomannan +/- Kultur positiv für Aspergillus - Diagnose - Diagnose
4. Mucormykose - Nasen-/Orbitalsymptome - Gewebe KOH Breitseptathyphen - bestätigte Mukor
5. Hautpilzinfektion - Tinea - Klinische Diagnose
6. Pilzsophagitis-Demonstration von weißlichen Plaques auf Endoskopie und Abstrich unbekannter Quelle- Vorhandensein von Fieber, Leukozytose und Tachykardie (die eine Antibiotikatherapie ohne identifizierbare Quelle erfordert).