Kort kursussteroider i alkoholassocieret hepatitis (STASHII)

Alkoholassocieret hepatitis (AAH) er en af ​​de mest alvorlige manifestationer af spektret af alkoholrelateret leversygdom (ARLD). Alvorlig alkohol-associeret hepatitis (AAH), defineret af en Maddrey's diskriminerende funktionsscore (MDF) større end 32, kan være forbundet med en mere end 20-30% dødelighed inden for 3 måneder hos patienter.1 Flere terapier er blevet evalueret for AAH, men kun kortikosteroider og pentoxifylline har vist en vis fordel i behandlingen.2 I øjeblikket er kortikosteroider (prednisolon 40 mg eller tilsvarende dosis) den anbefalede plejestandard for patienter med AAH, der har alvorlig sygdom identificeret ved NIAAA-kriterier som steroider kortvarige dødelighedsfordele.3 Imidlertid er doseringsplanen for kortikosteroider ikke klart angivet. American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), Den Europæiske Association for the Study of Liver (EASL) og American College of Gastroenterology (ACG) anbefaler at bruge en daglig dosis på 40 mg oral prednisolon i 28 dage, efterfulgt af pludselig seponering.4-6 Mens EASL nævner tilspidsende doser over 2 til 3 uger efter 40 mg terapi i 4 uger eller pludselig tilbagetrækning. (Tabel 1) Årsagen til denne doseringsplan på 40 mg i 4 uger er afledt af undersøgelser udført for mere end 4 årtier siden.7,8 Vi rapporterede for nylig, at tilspidsning af prednisolon over 4 uger reducerer risikoen for infektion hos disse patienter sammenlignet med dem, der får fast 40 mg dosis prednisolon. Den gennemsnitlige daglige prednisolondosis var 40 mg/dag i gruppen med fast dosis sammenlignet med kun 28,4 ± 6,1 mg/dag i den tilspidsede dosisgruppe (P <0,001), Selvom varigheden af ​​prednisolonbehandling var ens i begge grupper (22,1 ± 9,1 dage i den faste dosisarm mod 23 ± 8,8 dage i den tilspidsede dosisarm; P = 0,44). Den nedre dosis af prednisolon førte til en reduktion i forekomsten af ​​infektioner. For at fortsætte forskningen på dette område, ønskede vi at teste, om reduktion af varigheden af ​​prednisolon reducerer infektioner.

- Alle patienter i AAH med MELD -score> 21 og/eller MDF> 32, der besøger hospitalet (OPD/IPD) i undersøgelsesperioden, som ikke har nogen kontraindikationer for oral prednisolonterapi, vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Dette er en dobbeltblindet RCT. CTC genererer en tilfældig allokeringssekvens ved hjælp af computerbaserede tilfældige tal. Behandlingsfordeling udføres ved hjælp af blokrandomisering med en blokstørrelse på 10. CTC tildeler tilfældigt patienter til enten den prednisolon 7-dages eller 14-dages prednisolon ved hjælp af den forseglede uigennemsigtige sekventielt nummererede konvolutter (SNOSE) -metoden. Patienterne og efterforskerne vil blive blændet for den tildelte behandling. Lægemidlerne administreres af CTC.

Undersøgelsesmetoder / undersøgelsesprocedure / vurderingsmetoder - Alle patienter med AAH vil blive screenet for inkludering i undersøgelsen. Undersøgelser til at udelukke infektioner inden påbegyndelse af kortikosteroider, herunder komplette blodtællinger, kulturer (blod, ascitisk og urin), serumprocalcitoninniveauer og røntgenbilleder i brystet, udføres. Design af infektionsscreening er baseret på tidligere undersøgelser (8,9,10). Randomisering udføres centralt gennem en computergenereret randomiseringssekvens. Den ene arm vil blive startet på en prednisolon -dosis på 40 mg/dag i 7 dage, efterfulgt af en placebo fra dag 8 til dag 28, hvis Lille på dag 7 er <0,45. Den anden arm startes på prednisolon - 40 mg pr. Dag i 7 dage, efterfulgt af samme dosis i de næste 7 dage, hvis Lille er mindre end <0,45. Lille -scoringer beregnes på dag 7; Ikke-responderende vil afbryde behandlingen. Patienter vil blive screenet for infektioner indtil 90 dage fra dagen for påbegyndelse af prednisolon. De tre patientarme vil blive sammenlignet for sværhedsgrad af sygdommen, hastighed og sværhedsgrad af infektioner, diabetisk kontrol, efter behandlingsresultater og dødelighed. Patienter, der er indskrevet i undersøgelsen, bør ikke modtage pentoxifylline, NAC, Omega 3-fedtsyre-lipidemulsioner, profylaktisk antibiotika, granulocytkolonistimulerende faktor, fækal mikrobiota-transplantation eller andre eksperimentelle terapier.

Vi rapporterede for nylig, at 33,1% af patienterne med 28 dages faste dosis steroid udvikler infektioner, og vi mener, at 7 dages steroidbehandling kan reducere infektioner markant med 20% (13,1%) og med en effekt på 80%, er det signifikansniveau på 5% nødt til at medtage 66 i hver arm, dvs. 132 i alt. I betragtning af en 10% slidfrekvens er vi nødt til at inkludere 146 patienter, dvs. 73 i hver arm. Randomisering udføres centralt i det primære centrum, dvs. AIG-hospitaler, af de kliniske forsøgskoordinatorer med en blokstørrelse på 10 og randomiseret lige i et forhold på 1: 1 til enten en 7-dages steroid eller 14-dages steroid. Hvert center skal give detaljerne om

Prøvestørrelse-vi rapporterede for nylig, at 33,1% af patienterne med 28 dages fast dosis steroid udvikler infektioner, og vi mener, at 7-dages steroidbehandling kan reducere infektioner markant med 20% (13,1%) og med en effekt på 80%, er betydningsniveauet på 5% nødt til at inkludere 66 i hver arm, dvs. 132 i alt. I betragtning af en 10% slidfrekvens er vi nødt til at inkludere 146 patienter, dvs. 73 i hver arm. Randomisering udføres centralt i det primære centrum, dvs. AIG-hospitaler, af de kliniske forsøgskoordinatorer med en blokstørrelse på 10 og randomiseret lige i et forhold på 1: 1 til enten en 7-dages steroid eller 14-dages steroid. Hvert center skal give detaljerne om respektive CTC'er eller en person, der vil kontakte det primære center CTC (mindst 12 timer før den planlagte prednisoloninitiering) for den randomiserede gruppe.

Statistisk analyse-Alle patienter, der modtager mindst en dosis af kortikosteroider, vil blive inkluderet i analysen, når vi planlægger at udføre intention-to-treat-analyse. Beskrivende statistikker såsom alder, historie med sidste alkoholindtag, mængde alkohol, laboratorieparametre (komplet hæmogram, leverfunktionstest, nyrefunktionstest, procalcitoninniveauer) og sværhedsgrad vil blive udtrykt som gennemsnit med standardafvigelse (SD) for parametrisk data og median med interkvartil rækkevidde (IQR) for ikke-par-parametrisk kontinuerlig data, hvis dataene er SKEWED. Kategoriske data, der inkluderer kønsfordeling, komorbiditeter, dekompensationer, brug af lægemidler til behandling af patienter, og hver bivirkning vil blive udtrykt som tal (N, %), dvs. som proportioner. Vi vil bruge Students t-test til at sammenligne kontinuerlige data mellem de to grupper eller Mann-Whitney U-test for ikke-parametriske data. Pearsons chi-square-test eller tosidet Fishers nøjagtige test (når observationer er mindre end fem) for at sammenligne kategoriske data mellem de tre grupper. De vigtigste resultater rapporteres som estimerede effektstørrelser sammen med præcision (95% konfidensintervaller [CIS]). Kaplan Meier -overlevelsesanalyse vil blive udført for at vurdere forekomsten af ​​infektioner og virkning på overlevelse på dag 30 og 90. Vi planlægger også at udføre undergruppeanalyse som krævet baseret på prednisolonrespons og sammenligne resultaterne, især for infektionsrater mellem de to grupper. En konkurrerende risikoanalyse vil blive udført under hensyntagen til død og transplantation som konkurrerende begivenheder for infektion. Vi vil bruge den fine og grå model til at estimere risikoen for infektion på dag 90, der tegner sig for konkurrerende begivenheder, dvs. død eller transplantation. Tiden til begivenhed defineres som antallet af dage fra initieringen af ​​prednisolon til forekomsten af ​​infektion, død eller transplantation, og det tildelte fareforhold (SHR) med den tilsvarende 95% CI beregnes. Kovariater med P <0,05 i den univariate analyse vil blive inkluderet i en multivariat model for at identificere uafhængige prediktorer for infektion. Statistisk signifikans indstilles til P <0,05. Alle statistiske tests blev udført under anvendelse af SPSS og Stata efter behov.

AAH: AAH defineres i henhold til National Institute on Alcohol Misbrug og Alkoholisme (NIAAA) som begyndelse af gulsot (serum bilirubin> 3 mg/dl) inden for to måneder efter den sidste signifikante alkoholbrug, med aspartataminotransferase> 50 u/l og <400 u/l, aspartat aminotransferase/alaninaminotransferase forhold Andre årsager til leversygdom hos en patient med daglig skadelig alkoholbrug i ≥6 måneder.1 Biopsi udføres i udvalgte tilfælde, når diagnosen er i tvivl, og patienten anses for at være egnet nok til at tolerere den invasive procedure.

Responder: En Lille -score på <0,45 på dag syv betragtes som en responder til prednisolon.10 Patienter med Lilles score ³0,45 er ikke-responderende og bør ikke fortsætte prednisolon. Akut nyreskade: stigning i serumkreatinin med ≥0,3 mg/dL inden for 48 timer eller en procentvis stigning serumkreatinin ≥50% fra baseline, som er kendt eller formodet at have fundet sted inden for de foregående 7 dage.11: Patienter med diabetes mellitus, HBA1C> 9, betragtes som ukontrollerede diabetikere og bør ikke inkluderes. Steroidudtrækning blev identificeret ved tilstedeværelsen af ​​anoreksi, feber, kvalme, sløvhed, ubehag, arthralgias, desquamation af hud, svaghed og vægttab, der forekommer i forskellige kombinationer efter stoppet prednisolon.12 Patienter med glomerulær filtreringshastighed <60 ml/m/1,73m2 I tre måneder vil blive betragtet som kronisk nyresygdom (CKD) og må ikke inkluderes. Patienter med akut variceal blødning (inden for 7 dage efter episoden) er ikke inkluderet i mindst 7 dage (på grund af risikoen for post-endotherapy-relateret mavesårsblødning med prednisolon). I sjældne tilfælde, hvis efterforskeren ønsker at inkludere patienter med AVB inden 7 dage af episoden, anbefales dokumenteret bevis for helbredelse på endoskopi. Patienter med aktiv ukontrolleret infektion (defineret som vedvarende feber, leucocytose, forhøjet procalcitonin [> en NG/ml], mikrobiologisk beviste infektioner eller aktive tegn på infektion som vist i tabel 2 nedenfor) vil ikke blive inkluderet. Sådanne patienter kan inkluderes, når infektionen er kontrolleret i mindst 48 timer, og kulturerne er sterile. Alle infektioner bedømmes og behandles blindt af ID -specialisten. Ved hvert besøg møder patienten ID -specialisten.

Spontan bakteriel peritonitis (SBP) -Askitisk væskeanalyse udført under strenge aseptiske forholdsregler, der viser høj serumalbumin Ascites Gradient (SAAG), et lavt protein med et polymorfonukleært celletælling på ≥250/mm3. Eller patienter med ascitisk væske Gram -plet/ kultur positiv

Sekundær peritonitis-neutrofil tælling ≥ 250/ mm³ i ascitisk væske og bevis (abdominal CT/ kirurgi) af en intra-abdominal infektionskilde.

Urinvejsinfektion (UTI) -unkompliceret urinvejsinfektion: mindst 1 symptom på akut nedre UTI (dysuri, presserende, frekvens eller suprapubisk ømhed) og et urin-målepind-testresultat positivt for enten nitriter eller leukocytesterase.

1. kompliceret urinvejsinfektion: som at have mindst 2 af følgende kliniske kriterier:

1. (1) kulderystelser, strenghed eller feber (temperatur ≥38,0 ° C);
2. (2) forhøjet antal hvide blodlegemer (> 10 000/mm3) eller venstre forskydning (> 15% umoden polymorfonukleære leukocytter);
3. (3) kvalme eller opkast;
4. (4) dysuri, øget urinfrekvens eller urinhastighed; eller
5. (5) smerter i underbuksesmerter eller bækkensmerter;

Og tilstedeværelsen af ​​pyuria, som det fremgår af 1 af følgende:

A. Hvide blodlegemer tæller 10 celler/μl eller mere i uudnyttet urin; B. 10 eller flere celler pr. Felt med høj effekt i urinsediment; eller C. positiv leukocytesterase på urinalyse; Og mindst 1 tilknyttet risikofaktor, herunder indbygget kateter, neurogen blære, obstruktiv uropati, azotæmi på grund af nyresygdom eller urinretention hos mænd på grund af godartet prostatahypertrofi. Indbyggede urinkatetre eller enheder (inklusive nefrostomirør, indbyggede stenter eller begge dele) blev fjernet eller udskiftet (hvis det er muligt) inden for 12 timer efter randomisering. Tegn eller symptomer på akut pyelonephritis kunne også defineres af flankesmerter eller costovertebral vinkel ømhed ved fysisk undersøgelse.

Pneumonia- 1. nyt lungeinfiltrat i nærvær af

1. Mindst et luftvejssymptom (hoste, sputumproduktion, dyspnø eller pleuritisk smerte) med
2. Mindst et fund på auskultation (rhonchi eller creps) eller et tegn på infektion (kernetemperatur> 38 C eller <36 C eller TLC (total leukocytantal)> 10.000 eller <4000/Cu mm.

Cellulitis (hud- og blødt vævsinfektioner) -Lokal varme, ømhed eller akut smerte; ensidig erythema eller bilateralt erythema med en tidsmæssig sammenhæng mellem symptomer og det mere alvorligt påvirkede ben; og ensidig ødem.

Spontan bakteræmi (SB) - positive blodkulturer og ingen tydelig årsag til bakteræmi sekundær bakteræmi - (1) kateterrelateret infektion (positive blod- og kateterkulturer); (2) Bakteræmi forekommer inden for 24 timer efter en invasiv procedure. Clostridium difficile infektion (CDI)- Patienter med uforklarlige og nybegynder ≥3 uformede afføring på 24 timer og tilstedeværelsen af ​​C. difficile toksin A og B eller B alene i afføring som detekteret af VVM eller NAAT.

CNS-infektion- Patienter med symptomer og tegn på meningitis og/eller CSF-analyse, der antyder infektion.

Knogler og ledinfektioner 1. Et klinisk syndrom, der omfatter et af følgende; a) lokaliseret smerte eller b) lokaliseret erytem eller c) temperatur> 38,0ºC Eller d) en udledning af sinus eller sår.

en. Har en knogle- og ledinfektion i en af ​​følgende kategorier; a) Native osteomyelitis (i.e., bone infection without metalwork) including haematogenous or contiguous osteomyelitis, and long bone, skull, foot or other foci OR b) Native joint sepsis treated by excision arthroplasty OR c) Prosthetic joint infection treated by debridement and retention, by one stage revision or by excision of the prosthetic joint (with or without planned Genimplantation) eller D) ortopædisk anordning eller knogleknapinfektion behandlet ved debridement og tilbageholdelse eller ved debridement og fjernelse eller E) rygmarvsinfektion inklusive diskitis, osteomyelitis og/eller epidural abscess.

Bakteriel meningitis-

1. Klinisk præsentation tyder stærkt på CABM, herunder tegn som nakkestivhed, petechiae, hovedpine, feber, forvirring eller nedsat bevidsthedsniveau og mindst et af følgende:

1. Positiv CSF -kultur
2. Positiv blodkultur og mere end> ​​10 leukocytter × 106/l i CSF
3. Tilstedeværelse af bakterier i gramplet af CSF-ikke-kulturedetektion af bakterier i CSF ved enten bakteriel antigen-test eller 16S rRNA-genamplifikation.

Svampeinfektioner-

1. Candidiasis-screening for oral candidiasis (visuel diagnose)
2. Hvis du ikke har opløsning af feber med passende antibiotika - hvis invasive linjer insitu/tpn/maveoperation - candidiasis skal overvejes - Kultur og beta d glucan til diagnose
3. Invasiv pulmonologi Aspergillus -respirationssymptomer med CT, der antyder knuder eller GGO - Bronchoscopy Bal Galactomannan +/- Kultur positiv for Aspergillus - Diagnostic
4. Mucormycosis - Nasal/Orbital Symptomer - Tissue Koh Broad Aseptate Hyphae - Bekræftet mucor
5. Kutan svampeinfektion - Tinea - Klinisk diagnose
6. Svampe-esophagitis-demonstration af hvidlige plaques på endoskopi og udtværet ukendt kilde- tilstedeværelsen af ​​feber, leucocytose og takykardi (kræver antibiotikabehandling uden nogen identificerbar kilde.)